基于片段的药物开发

FDBB 的理论基础在于药物分子通过其片段发挥功能。FDBB 策略正是通过筛选出有活性的片段后，通过不同片段的组合延伸并加以优化以期得到新的药物分子。FBDD 策略的主要优势在于实验成本低，高选择性，分子量小，无效基团少，更易于后期进行结构优化。迄今为止，FBDD 已成为针对蛋白质靶标进行药物开发的主流方法。维莫非尼（PLX18）是 BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗药物，也是基于 FBBD 策略研发出的第一种药物，于 2011 年被 FDA 批准使用。目前，围绕着 FBDD 技术，已有超过四十种药物进入临床研究阶段，四种药物成功上市。

1、建立高质量的片段库
FBDD 数据库中的所有片段均满 RO3 原则，即分子量 ≤300，氢键供体和受体 ≤3，可旋转键数目 ≤3，cLogP ＜3。

2、筛选和识别与靶蛋白弱结合的活性片段
片段库建立之后，最关键的步骤就是筛选和识别与靶蛋白弱结合的活性片段。目前运用于识别片段化合物的主要技术如下：

图1. 主要片段化合物识别技术

3、活性片段的修饰和延伸
筛选出具有活性的片段化合物之后，需要对片段化合物进行结构修饰以得到高活性先导化合物，目前最主要的片段延伸方式包括 Fragment-linking、Fragment-merging 以及 Fragment-growing。

MCE 收集整理了数量庞大的片段化合物，所有片段化合物均严格符合 RO3 原则，具有结构多样性及稳定性，复杂度低，高溶解度，高纯度等特点，并提供一些特色片段化合物库如含氟片段化合物库、半胱氨酸靶向共价片段库以及 3D Diverse Fragment Library，为先导化合物的筛选及开发提供重要来源。