1. Literature
  2. The Culprit of Global Pandemic COVID-19
COVID-19 Treatments: Antiviral and Anti-inflammation

COVID-19

抗病毒

瑞德西韦及核甘类似物

氯喹及其家族成员

抗炎症
天然产物
COVID-19 相关化合物库

新型冠状病毒病(COVID-19)疫情肆虐全球,严重威胁人类健康的同时也造成了沉重的经济负担。

COVID-19 是由新型冠状病毒 SARS-CoV-2 感染引起的,轻症患者多表现出呼吸道症状、发热、咳嗽等,严重感染可能导致肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肾衰竭甚至死亡等。在尚无特效药的情况下,抗病毒药物的研发和抗炎症的辅助治疗手段对于抵抗 COVID-19 都是重中之重。

MCE(MedChemExpress)始终关切疫情的发展,全力支持新冠病毒药物研发,践行“助力中国科研”的承诺。

SARS-CoV-2 感染宿主细胞示意图

SARS-CoV-2 感染宿主细胞示意图[1-3]

SARS-CoV-2 属于冠状病毒属,具有四个主要的结构蛋白:S 蛋白(Spike),M 蛋白(membrane),E 蛋白(envelope)和 N 蛋白(nucleocapsid),其中 S 蛋白对于病毒感染宿主细胞均有重要作用。SARS-CoV-2 感染宿主细胞的主要过程如下:

①   进入宿主细胞:SARS-CoV-2 的 S 蛋白被细胞膜上的蛋白酶 TMPRSS2 切割活化后,与宿主细胞膜上的受体 ACE2 结合。之后,宿主细胞的内体蛋白酶介导病毒颗粒与宿主细胞膜融合,使之进入宿主细胞内。

②   非结构蛋白产生:病毒的基因组正链 RNA 可直接作为模板翻译出两个多蛋白 PP1a 和 PP1b。PP1a 和 PP1b 再被蛋白酶 PLpro3CLpro 水解为包括 RNA 依赖性的 RNA 聚合酶(RdRp)在内的多个非结构蛋白。

③   复制、转录和翻译:在非结构蛋白的参与下,完成病毒的基因组 RNA 复制和亚基因组的转录。转录出的亚基因组是病毒结构蛋白的翻译模板。其中 S 蛋白、M 蛋白和 E 蛋白在内质网膜上完成翻译,N 蛋白在细胞质内完成翻译。

④   成熟:翻译完成的结构蛋白和复制完成的基因组RNA组装为成熟的病毒颗粒,通过胞吐作用释放到细胞外。

值得一提的是,虽然轻微的病毒感染可以被免疫系统清除,但严重的病毒感染会导致免疫系统异常活跃,产生细胞因子风暴,即免疫细胞快速释放大量炎性细胞因子(如 IL-1β, GM-CSF, IL-6, IL-10),继而加重 SARS-CoV-2 感染的症状,引起肺炎、ARDS 甚至导致病人死亡。

抗病毒

参与 SARS-CoV-2 整个生命周期的所有蛋白质分子和细胞亚单位均可以成为抗 COVID-19 的靶点。目前,已经有很多药物被报道通过不同的作用机制发挥抗 COVID-19 的作用。

类别 产品名 作用机制
病毒蛋白合成抑制剂 Lopinavir[4]
Ritonavir[4]
蛋白酶抑制剂。
病毒 RNA 聚合酶/RNA 合成抑制剂 Remdesivir[5]
GS-443902[6]
GS-443902 trisodium[6]
Favipiravir[7]
Ribavirin[8]
核酸类似物,前药,RNA 聚合酶抑制剂。
病毒进入宿主细胞抑制剂 Chloroquine[5]
Chloroquine phosphate[5]
Hydroxychloroquine sulfate[5]
提高内体 pH 值,阻止病毒和细胞融合,干扰 ACE2 糖基化。
Camostat mesylate[9]
Nafamostat mesylate[10]
抑制 TMPRSS2 介导的 S 蛋白剪切,从而抑制 S 蛋白介导病毒进入宿主细胞。
Umifenovir hydrochloride[11] 可能抑制病毒与宿主细胞膜融合。
Mpro 抑制剂 Ebselen[12]
Carmofur[12]
PX-12[12]
SARS-CoV-2-IN-1[13]
结合 SARS-CoV-2 的 Mpro。
病毒蛋白运输抑制剂 Ivermectin[14] 抑制 importin α/β 介导的核转运,从而抑制病毒蛋白的运输。
提高抗病毒免疫反应 Nitazoxanide[15]
Interferon-beta 1[16]
调节炎症反应相关信号通路。

瑞德西韦及核甘类似物

瑞德西韦是一种腺苷类似物,在病毒复制过程中可以被掺入 RNA 链,阻止 RdRp 的作用。瑞德西韦已经被报道可以抑制多种 RNA 病毒(如 SARS-CoV, MERS-CoV 和 SARS-CoV-2)感染宿主细胞,并且在治疗 COVID-19 方面取得了较好的临床效果。除瑞德西韦外,其活性代谢物及其他核甘类似物也被报道具有抗病毒效果。

类别 产品名 作用机制 临床状态
Anticancer
Nucleoside & Nucleotide
Analogues
Gemcitabine 靶向 DNA 聚合酶。 Approved
5-Azacytidine 捕获 DNA 甲基转移酶。 Approved
Cytarabine 靶向 DNA 聚合酶。 Approved
Antiviral
Nucleoside & Nucleotide
Analogues
Remdesivir[5]
GS-443902[6]
GS-443902 trisodium[5]
Remdesivir nucleoside monophosphate
瑞德西韦及其活性代谢物,抑制病毒
RNA 依赖性的 RNA 聚合酶(RdRp)。
Phase III
Favipiravir 靶向 RNA 聚合酶。 Approved
Tenofovir 靶向核苷酸逆转录酶。 Approved
Asunaprevir 靶向 NS3 蛋白酶。 Approved
Antibacterial
Nucleoside & Nucleotide
Analogues
Linezolid 抑制蛋白合成。 Approved
Nitrofurantoin 抑制 DNA,RNA,蛋白合成。 Approved
Isoniazid 抑制细胞壁。 Approved

氯喹及其家族成员

氯喹被广泛用于治疗疟疾和自身免疫病,也被报道有广谱抗病毒作用。近期,科学家发现氯喹通过提高内体的 pH 值抑制冠状病毒与宿主细胞融合以及干扰 ACE2 的糖基化,从而影响病毒感染宿主细胞。目前,氯喹及其家族成员也已经作为临床试验方案,用于 COVID-19 的治疗研究。

  • Subfamily Members
  • Relationship
  • Mechanism of Action
  • Clinical Status and Indication
Chloroquine 亚家族
Chloroquine 氯喹家族的核心 Autophagy, RNA-dependent
RNA polymerase, TLR
Approved: Malaria, Tumor, Rheumatoid Arthritis,
COVID-19, etc
临床前研究: Chikungunya Virus
Didesethyl Chloroquine Chloroquine 的主要代谢物
之一
Autophagy, RNA-dependent
RNA polymerase
临床前研究: Malaria, Chikungunya Virus
Hydroxychloroquine 毒性更低的 Chloroquine
代谢物
Autophagy, RNA-dependent
RNA polymerase, TLR
Approved: Malaria, Tumor, Rheumatoid Arthritis,
COVID-19, etc
临床前研究: Chikungunya Virus
Cletoquine Hydroxychloroquine 的主要
活性代谢物
Autophagy, RNA-dependent
RNA polymerase
临床前研究: Chikungunya Virus, Antirheumatic
Ferroquine 亚家族
Ferroquine Chloroquine 的类似物 Autophagy, Ferroptosis Phase II: Malaria
临床前研究: Tumor, Virus
Desmethyl Ferroquine Ferroquine 的主要活性代
谢物
Autophagy, RNA-dependent
RNA polymerase
临床前研究: Malaria, Virus
SARS-CoV-IN 1
SARS-CoV-IN 2
SARS-CoV-IN 3
Ferroquine 的衍生物   临床前研究: Malaria, SARS-CoV
其他亚家族
Primaquine Chloroquine 的类似物 ROS Approved: Malaria, HIV
Mefloquine Chloroquine 的类似物 Heme polymerase Approved: Malaria
临床前研究: Osteoporosis
Amodiaquine Chloroquine 的类似物 Heme polymerase Approved: Malaria
临床前研究: Ebola Virus
N-Desethyl amodiaquine Amodiaquine 的活性代谢物   临床前研究: Malaria

抗炎症

由于尚无特效药,目前针对 COVID-19 的治疗还是以辅助性治疗为主。

如前所述,严重感染引起的细胞因子风暴是导致患者死于 COVID-19 的主要原因。因此,抗炎症是针对重症 COVID-19 最重要的辅助性治疗方案。目前,抗炎症手段包括糖皮质激素、细胞因子抑制剂、JAK 信号通路抑制剂及静脉注射免疫球蛋白等。

产品名 作用机制
Methylprednisolone[17] 抑制 COVID-19 病人体内细胞因子风暴的糖皮质激素。
Dexamethasone[18] 第一个挽救三分之一重症 COVID-19 患者生命的糖皮质激素类药物。
Anakinra[19] IL-1 受体拮抗剂,有望治疗重症 COVID-19 患者。
Tocilizumab[20]
Sarilumab[21]
IL-6 抗体,抑制 IL-6 信号通路及其介导的炎症反应,有望用于治疗 COVID-19。
Baricitinib[22] JAK 和 AAK1(调节细胞内吞作用的蛋白激酶)双重抑制剂,安全性及亲和性高。
Chloroquine
Hydroxychloroquine[5]
调节免疫相关信号通路及炎性细胞因子的产生。
Melatonin[23] 调节免疫系统、炎症反应及氧化压力。

天然产物

许多天然产物可以通过不同机制抑制病毒感染,具有广谱抗病毒作用。此外,天然产物还可以作为免疫调节剂发挥抗病毒的作用。一些天然产物被报道具有抗冠状病毒的作用,有望成为抗 COVID-19 的药物。例如,大黄素被报道具有抑制 SARS-CoV 的 S 蛋白与 ACE2 结合的能力[24]

连翘
Forsythia suspensa
金银花
Lonicera japonica Thunb
麻黄
Ephedra
苦杏仁
Semen Armeniacae amarum
板蓝根
Isatis indigotica L
绵马贯众
Dryopteris crassirhizoma Nakai
鱼腥草
Houttuynia cordata
广藿香
Pogostemon cablin
大黄
Rheum
红景天
Rhodiola rosea
甘草
Glycyrrhiza uralensis
薄荷脑
Menthol

COVID-19 相关化合物库

由于疫情的急迫性,快速寻找可以治疗COVID-19的药物至关重要。

利用虚拟筛选的技术手段对已经批准上市或处于临床研究阶段的药物进行老药新用的研究可以大大缩短抗 COVID-19 药物研发的时长并有效提高药物研发的成功率。

已经被报道的有潜在抗 COVID-19 作用的药物主要包括抗病毒药物(例如抗 HIV/SARS-CoV)和抗炎症药物。这提示我们,其他抗病毒、抗感染及抗炎症的药物都有可能具有抗 SARS-CoV-2 的作用。

化合物库 简介
Anti-COVID-19
Compound Library
具有潜在抗 SARS-CoV-2 作用的化合物集合,通过虚拟筛选从老药新用化合物库(HY-L035)中筛选得到,靶向 3CLpro、S 蛋白、NSP15、PLpro 和 ACE2。
Anti-Virus Compound Library 已报道具有抗病毒活性的化合物集合。
Anti-Infection Compound Library 已报道具有抗病毒、抗细菌、抗真菌及抗寄生虫活性的化合物集合。
Immunology/Inflammation
Compound Library
已报道具有免疫调节能力或抗炎症功能的化合物集合。

Anti-infection:

Antibiotic Arenavirus Bacterial CMV
Enterovirus Filovirus Fungal HBV
HCV HCV Protease HIV HIV Protease
HSV Influenza Virus Parasite Reverse Transcriptase
RSV SARS-CoV Virus Protease  

References:

[1].   Azkur, A.K., et al., Immune response to SARS‐CoV‐2 and mechanisms of immunopathological changes in COVID‐19. Allergy, 2020.

[2].   Strope, J.D., C.H.C. PharmD and W.D. Figg, TMPRSS2: Potential Biomarker for COVID‐19 Outcomes. The Journal of Clinical Pharmacology, 2020. 60(7): p. 801-807.

[3].   Tay, M.Z., et al., The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nature reviews. Immunology, 2020. 20(6): p. 363-374.

[4].   Lim, J., et al., Case of the Index Patient Who Caused Tertiary Transmission of Coronavirus Disease 2019 in Korea: the Application of Lopinavir/Ritonavir for the Treatment of COVID-19 Pneumonia Monitored by Quantitative RT-PCR. Journal of Korean Medical Science, 2020. 35(6).

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[7].   Cai, Q., et al., Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study. Engineering, 2020.

[8].   Elfiky, A.A., Anti-HCV, nucleotide inhibitors, repurposing against COVID-19. Life Sciences, 2020. 248: p. 117477-117477.

[9].   Hoffmann, M., et al., SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell, 2020. 181(2): p. 271-280.e8.

[10].   Hoffmann, M., et al., Nafamostat Mesylate Blocks Activation of SARS-CoV-2: New Treatment Option for COVID-19. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2020. 64(6).

[11].   Deng, L., et al., Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019: A retrospective cohort study. Journal of Infection, 2020. 81(1): p. e1-e5.

[12].   Jin, Z., et al., Structure of Mpro from SARS-CoV-2 and discovery of its inhibitors. Nature, 2020.

[13].   Zhang, L., et al., Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors. Science (American Association for the Advancement of Science), 2020. 368(6489): p. 409.

[14].   Sharun, K., et al., Ivermectin, a new candidate therapeutic against SARS-CoV-2/COVID-19. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials, 2020. 19(1).

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[17].   Wang, Y., et al., A retrospective cohort study of methylprednisolone therapy in severe patients with COVID-19 pneumonia. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2020. 5(1).

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[21].   Benucci, M., et al., COVID‐19 pneumonia treated with Sarilumab: A clinical series of eight patients. Journal of Medical Virology, 2020.

[22].   Cantini, F., et al., Baricitinib therapy in COVID-19: A pilot study on safety and clinical impact. The Journal of infection, 2020.

[23].   Rui Zhang, X.W.L.N., COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Life Sciences, 2020. 250(117583).

[24].   Ho, T., et al., Emodin blocks the SARS coronavirus spike protein and angiotensin-converting enzyme 2 interaction. Antiviral Research, 2007. 74(2): p. 92-101.