2021 AACR 年会丨新抗肿瘤方向将引领潮流？

2021 美国癌症研究协会 (AACR) 年会第一周 (美国东部时间 4 月 10日-15 日) 在线会议已经圆满结束，即将迎来第二周的会议 (2021 年 5 月 17 日-21 日)，您还记得上次的“盛餐”么？在第二周会议来临之即，小编带您重温一番~

Hot 靶点知多少

 

靶向 KRAS[2]

KRAS：KRAS 是酪氨酸激酶受体 (包括 EGFR) 下游的信号转导因子。突变的  KRAS 可以在没有 EGFR 信号传导的情况下，自动激活 Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR 和 RalGEF/Ral 途径，使恶性肿瘤进一步发展。一直以来，KRAS 难成药都是个问题，但在 2013 年，KRAS^G12C 突变体靶向口袋被报道后，2019 年 KRAS^G12C 抑制剂 AMG 510 被报道，从此，KRAS 的研究势头一路猛涨。

然而，这次大会上，Dana-Farber 癌症研究所 Mark M. Awad 的一项报告揭露了 KRAS^G12C 抑制剂需要探索和解决的实际问题——不可避免的耐药性，不同的基因组和组织学机制使癌症患者对 KRAS^G12C 共价抑制剂产生耐药性，通过联合  KRAS^G12C 抑制和有效的激酶抑制剂或 SHP2 抑制剂，使获得性基因组突变、扩增和重排具有靶向治疗的可能。

HER2：HER2 是乳腺细胞上的受体，有助于控制健康的乳腺细胞如何生长，分裂和自我修复。大约 20% 的乳腺癌患者过表达 HER2，其实在胰腺癌，结肠癌，卵巢癌等癌症中，HER2 也有过表达现象。

靶向肿瘤的单克隆抗体 (mAb) 与各种刺激物结合可激活抗原呈递细胞可以杀死肿瘤。首次披露的 HER2 免疫刺激抗体偶联物 (ISAC) BDC-1001，正是由靶向 HER2 的曲妥珠单抗 (Trastuzumab) 与一种特异性 TLR7/8 激动剂偶联组成，旨在最大程度地发挥潜在的抗-免疫系统的肿瘤反应，为 ADC 的开发提供了一种新思路。而另一种新披露的 HER2 靶向药物 HER2-TTC (BAY 2701439)，是一种靶向的钍轭合物 (抗体偶联钍-227)。

PARP：PARP 家族在许多 DNA 修复途径中起作用，同源重组修复 (HR) 缺陷的肿瘤细胞高度依赖 PARP 介导的 DNA 修复，PARP 抑制剂 (PARPi) 能诱导 HR 缺陷的癌细胞发生周期阻滞和凋亡。AACR 上首次披露的新药 AZD5305 是下一代高选择性 PARP1 抑制剂，具有显著的 PARP1-DNA 捕获活性，不与 PARP2 活性或 PARP 家族其他成员的结合，在临床前模型中具有增强的抗癌功效和安全性。

PD-1：PD-1/PDL-1 途径的抑制代表了许多癌症类型的治疗方法的突破，AACR 上公布的最新研究成果中，双抗“百花齐放”，但 PD-1 双抗仍然最“扛打”。

在 AACR 上“新药”研讨会上，首次披露了的小分子 INCB086550，是一种有效、选择性的，具有口服活性的 PD-1 抑制剂，正是基于与结合 PDL-1 并阻断 PD-1/PDL-1 相互作用的机制。首次披露的靶向 PD-1 蛋白 PD1-IL2v 融合蛋白，也是通过阻止 PD-1 与 PDL-1 的结合发挥作用的。与 PD -1 组合的免疫检查点也表现出巨大潜力，如 PD-L1/CTLA-4、PD-1/TGFβ 。

同时，新药披露研讨会上也有一些其他常见靶点如 CDK2、mTORC1、YAP1、cKIT 的抑制剂。

大会设立专题集中讨论了染色体不稳定性在癌症中的作用。大约 80％ 的人类肿瘤中观察到染色体不稳定，而有丝分裂畸变和染色体不稳定是癌症的标志，并且染色体的不稳定性会促进肿瘤的进化，想更好地了解癌症产生的原因就需深入探索细胞 DNA 修复和  DNA 损伤应答反应。许多研究已经表明，通过干涉 DNA 损伤与修复途径，开发抗癌作用的分子十分可行，针对 DDR 靶标的抑制剂 (如 PARP、Aurora 激酶、Wee1 和 ATM/ATR) 在临床前模型中已显示出活性。

T 细胞疗法已成为癌症治疗的主要手段之一。AACR 全体会议探讨了一些新的方法，包括增强抗肿瘤 T 细胞功能的方法以及消除作用于肿瘤微环境的免疫抑制因子和细胞，为新一轮成功的癌症免疫疗法铺平了道路。除此之外，会议还重点讨论了“T 细胞耗竭”，进一步加深对 T 细胞抗癌功能的理解。