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“氧”出诺贝尔奖 - HIF & VHL

 

 

北京时间 2019 年 10 月 7 日 17 时 30 分，2019 年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，授予威廉·乔治·凯林（William G. Kaelin, Jr.）、彼得·约翰·拉特克利夫（SirPeter J. Ratcliffe）、 格雷格·伦纳德·塞门扎（Gregg. L. Semenza），以表彰三位科学家在发现细胞感知和适应氧气变化机制方面做出的重要贡献。三位科学家革命性地发现，细胞在分子水平上对氧气的感知和适应主要是通过对低氧诱导因子 HIF 水平的调控实现的。这一发现为氧气水平影响细胞代谢和生理功能的研究奠定了基础，也为对抗癌症、贫血以及其他多种疾病铺平了道路。

 

 

氧气对于人类以及地球上其他绝大多数生物的重要性是不言而喻的，我们可以几天不吃饭不喝水，却一分钟也离不开氧气，我们需要氧气参与体内物质的代谢，提供能量。因此，细胞和机体对氧气浓度的感知也必然是生命的基本功能，但细胞对氧气的感受机制在最近 10 年才逐渐研究清楚。William G. Kaelin、Sir Peter J. Ratcliffe 和 Gregg L. Semenza 发现了细胞对氧气浓度感知的感受器，并揭示了其具体的调控机制。

细胞感受氧气的机制

细胞对氧气感知的关键分子是缺氧诱导因子 HIF，HIF 是低氧相关基因的转录因子，能促进各种应对低氧的基因表达，在肿瘤发生、血管增殖、无氧代谢等细胞基本代谢调节中的发挥重要作用。
在氧气浓度较高时，HIF-1α 在细胞内被泛素化后经过蛋白酶水解，细胞中几乎检测不到 HIF-1α 的存在。HIF-1α 泛素化是通过脯氨酸羟化酶将其脯氨酸羟化，而后被泛素化酶 von Hippel-Lindau (VHL) 识别，从而被泛素化降解。羟化本质上是氧化，脯氨酸羟化酶需要氧气作为底物，缺乏氧气，则导致 HIF-1α 泛素化无法进行。同样，细胞中 VHL 失活，HIF-1α 即使在高氧浓度下也无法被泛素化降解，积聚在细胞内。积聚的 HIF-1α 与另一种 HIF 分子 ARNT (HIF-1β) 结合，从而形成启动转录活性的 HIF 复合物。在细胞核中，HIF-1 复合物与缺氧反应基因启动子区域上的缺氧反应原件 HRE 结合，募集其他转录因子，进而引发组织细胞的一系列缺氧适应反应。
图1. HIF-1α 调节机制 [6]
细胞中氧调节与疾病的关系
实体肿瘤在生长过程中逐渐扩大，宿主血管不能满足其生长需求，从而形成一种缺氧的恶性微环境，近年来发现，HIF-1 在调节肿瘤细胞的氧稳定中发挥重要作用，可通过不同途径调节细胞因子的表达，使肿瘤适应新的微环境。在低氧环境中， HIF-1α 是促进肿瘤侵袭、转移的主要调节因子，在多种癌细胞中都存在 HIF-1α 过表达的情况。
此外，氧调节机制在慢性肾功能衰竭，心脑血管疾病，缺氧性肺动脉高压等疾病中也发挥重要作用。
小 M 的小思考：
每年的诺贝尔奖都会在科研领域引起近乎台风效应的风潮，诺贝尔奖获得者的研究领域会很大程度的影响研究人员的科研方向。MCE 一直关注科研动向，为了方便广大科研工作者研究，MCE 可提供多种氧气感应相关的小分子化合物，并新推出了氧感应化合物库（ Oxygen Sensing Compound Library ），该库包括缺氧、氧化应激等氧感应信号通路相关的产品，主要靶向 HIF/HIF Prolyl-Hydroxylase、E1/E2/E3 Enzyme、Reactive Oxygen Species（ROS）、NF-κB 等靶点。MCE 紧跟科研步伐，该化合物库也处于不断更新中，可为您筛选氧感应机制相关的药物提供更多便利。
参考文献

[1] Semenza, G.L, et al. Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA, 88, 5680-5684

[2] Wang, G.L., et al. Hypoxia-inducible factor 1 is abasic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension.  Proc Natl Acad Sci USA, 92, 5510-5514

[3] Maxwell, P.H., et al. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis.Nature, 399, 271-275

[4] Mircea, I., et al. HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: Implications for O2 sensing. Science, 292, 464-468

[5] Jakkola, P.,et al. Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindauubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science, 292,468-472

[6] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019. Nobel Prize.org. Nobel Media AB2019. Wed. 9 Oct 2019.

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