1. 资源中心
  2. 科学进展
  3. Hedgehog 信号通路与癌症

Hedgehog 信号通路与癌症

 

 

Hh 信号通路分子包括 Hedgehog 配体 (SHH、DHH 和 IHH)、Ptch 受体 (Ptch-1 和 Ptch-2,跨膜蛋白)、Smoothened (SMO)、驱动蛋白 Kif7、蛋白激酶 A (PKA)、3 种 Gli 转录因子 Gli1/2/3 (Gli1 仅具转录激活因子作用,Gli2 和 Gli3 同时具有激活因子和抑制因子作用) 以及 Sufu (融合抑制因子,Hh 信号传导的负调节因子)。
 
根据  Hh  信号通路激活后是否依赖  Gli  蛋白发挥生物学效应, Hh  通路激活 可以 分为两种不同的途径: 经典以及非典型信号途径。
 
 
经典信号通路激活
 

在没有 Hh 配体的情况下,Hh 受体如 Ptch-1,定位于初级纤毛,可以阻止 SMO 积累且抑制 SMO 活性。蛋白激酶,如 PKA、GSK3β 和 CK1α,磷酸化 GLI2 和 GLI3,导致蛋白体介导全长 Gli 裂解为截短形式 Gli2R、Gli3R,并作为 Hh 靶基因表达的阻遏物。此外,Sufu 通过与细胞质和细胞核中的 Gli 结合,充当该途径的另一个负调节因子,防止 Hh 靶基因的激活。

 

在存在 Hh 配体 (如Shh) 的情况下,Hh 配体会与 Ptch-1结合后,Ptch-1 被内化 (Endocytosis),解除对 Smo 的抑制,允许 SMO 的积累和激活,Hh 信号通过由 Kif7、Sufu 和全长 Gli 组成的细胞质蛋白复合物向 Smo 下游传递。Smo 移动到初级纤毛的顶端并向 Sufu 发出信号以释放 Gli 激活剂 (GliA)。然后 GliA 迁移到细胞核并激活靶基因的表达。

 

图 1. 经典信号通路激活[8]
左:有 Hh 配体的通路激活 (ON-state);右:无配体的情况 (OFF-state)
 
非典型信号通路激活
 

非经典的 Hh 信号转导是指对 Hh 信号通路的一个或多个组成部分的信号反应,而不是上述 Hh-Ptch-Smo-Gli 经典通路。根据其调节机制,非典型 Hh 信号转导主要分为三种类型:I 型、II 型和 III 型。

 

I 型由 Ptch 介导的信号转导:包括 IA 型 (Ptch 通过募集促凋亡因子如 caspase-9, DRAL, TUCAN 介导细胞凋亡) 和 IB 型 (Ptch 通过与细胞周期蛋白 cyclin B1 相互作用介导的细胞周期调节)。


II 型是 Smo 介导的信号转导:(依赖 Smo、不依赖 Gli 的 Hh 信号转导),与 Gi 家族的异源三聚体 G 蛋白偶联,激活几种重要的蛋白激酶,包括 Rho、Rac、Src、PI3K/PLCγ或者第二信使,Smo-Gi 相互作用调节细胞骨架排列、细胞迁移和轴突导向。


III 型是 Gli 介导的 Hh 信号转导:(即不依赖 Smo、依赖 Gli 的 Hh 信号转导),Gli 转录因子的激活独立于 Gli 的任何上游信号,如 Hh 配体、Ptch 和 Smo。已经观察到多种信号级联,如 K-Ras、TGF-βRAF-MEK-MAPK、PI3K-AKT 和 TNF-α 参与激活 Gli 活性。

 

图 2. 非典型 Hh 通路激[13]

经典 Hh-Ptch-Smo-Gli 信号通路和 3 种非典型信号通路。

 

Hh 信号通路与癌症
 

正常情况下,成人的 Hh 信号通路在组织中几乎完全沉默,Hh 信号通路的异常激活可导致癌变。在过去的几十年里,关于 Hh 信号通路的异常激活与癌症有关的几种机制如下分解。

 

I 型突变驱动机制 (不依赖于 Hh 配体机制)

它是指 Hh 信号通路中关键成分的突变或扩增 (如抑制性 PTCH 的功能突变丧失或激活 SMO 的功能突变),诱导组成性异常激活,导致肿瘤发生。如约 85% 的散发性基底细胞癌 (BCC) 中发现了 Ptch1 的失活突变,此外在 BCC、髓母细胞瘤和横纹肌肉瘤中,观察到功能获得性 Smo 突变和 (或) 功能丧失性 Sufu 突变。

 
■  II 型: Hh 配体依赖机制

1、自分泌信号:Hh 配体由肿瘤细胞分泌,随后与 Ptch 结合,并异常激活同一肿瘤细胞中的Hh信号,已在多种肿瘤中发现了配体依赖性自分泌 Hh 信号通路的过表达,包括胃、食管、胰腺、结直肠、卵巢和子宫内膜等。除了 Hh 配体过度表达外,这些肿瘤中的大多数都显示出 Ptch1 和 Gli 的异位表达。

2、旁分泌信号: 肿瘤细胞分泌的 Hh 配体与肿瘤基质细胞上的 Ptch1 受体结合,然后激活 Hh 通路。在反馈回路中,基质细胞将生长信号 (VEGF、IGF、Wnt、PDGF 和 BMP) 传递给肿瘤细胞,促进它们增殖和分化。

3、反向旁分泌信号:Hh 配体从基质细胞分泌,随后刺激肿瘤细胞中 Hh 信号通路的激活。

 

图 3. II 型 Hh 配体依赖机制[13]

a. 自分泌信号机制;b. 旁分泌信号机制;c. 反向旁分泌信号机制

 

■  癌症干细胞 (CSC) 中 Hh 通路的异常激活

CSCs 由于对常规化学疗法和放射疗法有潜在的抵抗力,被认为是肿瘤复发的主要原因。CSCs 可响应由相邻基质细胞、肿瘤细胞或 CSCs 本身分泌的 Hh 配体,通过调节多能性基因 (包括 NanogSox2Bmi1) 来维持干性特征。

 

靶向 Hh 信号通路
 

图  4 抑制 Hh 途径的各种化合物[12]

靶向 Hh 途径的分子结构包括噻吩类、吡啶类、嘧啶类、喹诺酮类、酞嗪类等。

 

从构效关系看,靶向 Hh 途径的分子类型如图 4 所示。从 Hh 途径看,包括 Smo 上游事件的抑制如 Hh 酰基转移酶 (Hhat) 抑制剂、SHh 抑制剂;Smo 功能的抑制:Smo 受体拮抗剂/抑制剂;以及 Smo 下游事件的抑制如 Gli 介导的转录抑制剂。在这些策略中,直接抑制 Smo 功能一直是最活跃的研究领域,多种 Smo 抑制剂已进入临床试验。

 

图 5. Hh 途径部分抑制剂[12]

 

总结: 

Hedgehog (Hh) 信号通路在细胞生长分化、脊椎动物胚胎发育中起重要作用。小 M 简要介绍了 Hh-Ptch-Smo-Gli 经典通路以及对 Hh 信号通路的一个或多个组成部分的信号反应的非典型通路。对 Hh 信号通路异常激活的癌症有关的几种机制进行了分解。

 

此外,还介绍了该通路的常见抑制剂:目前大多数已知的 Hh 通路拮抗剂靶向 SMO 及其上下游,但 SMO 易受突变影响并产生化学抗性。开发能够靶向 SMO 下游级联的化合物代表了一种更有前景的策略。 

 

相关产品

RU-SKI 43 hydrochloride

选择性 Hh 酰基转移酶 (Hhat) 抑制剂,IC50 为 850 nM;通过独立于平滑化的非规范信号传导降低 Gli-1 激活,并抑制 Akt 和 mTOR 通路活性。

GANT 61

靶向 Hedgehog 通路的 Gli1 和 Gli2 抑制剂,诱导胶质母细胞瘤细胞自噬和凋亡。

Glasdegib (PF-04449913)

具有口服活性的 SMO 抑制剂;结合到人 SMO (181-787 氨基酸位点),IC50 为 4 nM。

Cyclopamine

植物来源的甾体生物碱,通过拮抗 SMO 来 抑制 hedgehog (Hh) 信号通路。

Vismodegib (GDC-0449)

Hh 通路小分子拮抗剂,可与 SMO 结合,抑制 Hh 通路的异常激活。

Robotnikinin

Sonic hedgehog (Shh) 蛋白抑制剂。通过结合 Shh 抑制 Shh 信号通路。

MCE 的所有产品仅用作科学研究或药证申报,我们不为任何个人用途提供产品和服务。

 
 

参考文献

 

下滑查看更多 ↓

1. Girardi D, et al. Targeting the Hedgehog Pathway in Cancer: Current Evidence and Future Perspectives. Cells. 2019;8(2):153. Published 2019 Feb 12.

2. Wilson CW, Chuang PT. Mechanism and evolution of cytosolic Hedgehog signal transduction. Development. 2010;137(13):2079-2094.

3. Yang L, et al. Activation of the hedgehog-signaling pathway in human cancer and the clinical implications. Oncogene. 2010;29(4):469-481.

4. Pietrobono S, Stecca B, et al. Non-canonical Hedgehog Signaling Pathway in Cancer: Activation of GLI Transcription Factors Beyond Smoothened. Front Genet. 2019;10:556. Published 2019 Jun 12.

5. Chen Y, et al. Decoding the phosphorylation code in Hedgehog signal transduction. Cell Res. 2013;23(2):186-200.

6. McMillan R, et al. Molecular pathways: the hedgehog signaling pathway in cancer. Clin Cancer Res. 2012;18(18):4883-4888.

7. Skoda AM, et al. The role of the Hedgehog signaling pathway in cancer: A comprehensive review. Bosn J Basic Med Sci. 2018;18(1):8-20. Published 2018 Feb 20.

8. Ingham PW. Hedgehog signaling. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012;4(6):a011221. Published 2012 Jun 1.

9. Zeng X, Ju D. Hedgehog Signaling Pathway and Autophagy in Cancer. Int J Mol Sci. 2018;19(8):2279. Published 2018 Aug 3.

10. Blotta S, et al. Canonical and noncanonical Hedgehog pathway in the pathogenesis of multiple myeloma. Blood. 2012;120(25):5002-5013.

11. Niyaz M, et al. Hedgehog Signaling: An Achilles' Heel in Cancer. Transl Oncol. 2019;12(10):1334-1344.

12. Bariwal J, et al. Design of Hedgehog pathway inhibitors for cancer treatment. Med Res Rev. 2019;39(3):1137-1204.

13. Xin M, Wang B, et al. Strategies to target the Hedgehog signaling pathway for cancer therapy. Med Res Rev. 2018;38(3):870-913.