肿瘤微环境：癌症的促肿瘤微环境和治疗靶点

肿瘤并不是单一的癌细胞团块，而是一个复杂的生态系统，即肿瘤微环境 (TME)。TME 是由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞、以及包括血液和淋巴管网络、细胞外基质以及各种信号分子（如细胞因子、趋化因子）和物理化学特征（如低氧、酸性）在内的非细胞成分共同构成的局部稳态环境^[1]。

TME 主导了肿瘤的恶性进展。它不仅直接支持癌细胞的生长、增殖、侵袭和转移，还维持肿瘤干细胞 (CSCs)、促进血管生成、以及抑制细胞凋亡。同时，TME 也是介导肿瘤细胞的免疫逃逸和治疗抵抗的核心因素。总之 TME 为肿瘤提供持续的生长信号，这些信号能够模拟癌基因的激活、导致抑癌基因功能的失活，并劫持了正常的基质支持功能^[2]。

免疫细胞是 TME 中最丰富的非癌细胞，如肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 通过原位增殖进行扩展，并通过将单核细胞衍生巨噬细胞 (MDM) 招募到 TME 中进行补充，诱导 TAM 分化为肿瘤促进表型。TAM 通过炎症促进肿瘤发生，通过免疫逃避、血管生成、癌细胞侵袭和免疫抑制来增强随后的肿瘤生长和转移。此外，TAM 可以影响常规疗法治疗后的癌症复发，针对 PD-L1/PD-1，CSF1R，CCL2/CCR2 和 CD47/SIRPα complex 等信号的干预可调控其功能，有利于癌症治疗。肿瘤生长需要补充血液供应来输送氧气和营养，血管生成涉及内皮细胞和周细胞之间的相互作用及 PDGF-B/PDGFRβ、VEGF-A/VEGFR2 和 ANG2-Tie-2 系统等多条生长因子信号通路。基底膜 (BM)/细胞外基质 (ECM) 重塑由多个基质降解酶家族介导，包括半胱氨酸、丝氨酸和 MMP 蛋白酶。基质变化引起的肿瘤内环境条件改变会降低抗癌药物的有效递送。而受控的 BM/ECM 降解可以抑制血管生成和肿瘤细胞侵入周围正常组织以及血液和淋巴系统。癌症相关成纤维细胞 (CAF) 作为最丰富的基质细胞，通过物理重塑 ECM、分泌 IL-6、CXCL12 和 VEGFA 等细胞因子，显著促进肿瘤生长与转移^[3][4]。

目前，TME 调节在癌症治疗功效中起关键作用，靶向 TAM, dendritic cells (DC) 和 T 细胞等免疫细胞、肿瘤脉管系统、ECM 和 CAF 已成为提升癌症治疗疗效的关键方向，具有重要的临床转化潜力。