fragment-based

MCE 1M Drug Fragment-Based Diversity Library 由 100 万种类药化合物组成。该分子库中的每个化合物都含有至少 1个 较复杂的药物片段，这些药物片段来自 FDA批准的 2,946 个药物分子，以提高化合物的类药性。计算化合物的 BMS (Bemis-Murcko Scaffold) 骨架后，每个 BMS 骨架选择 1~3 个药物片段数较高的化合物，以占据更广泛的“类药化学空间”。

本多样性库具备类药性，化合物骨架多样性等特性，是发现先导化合物的有力工具，可以广泛应用于AI药物筛选、大型虚拟筛选等。

基于片段的药物开发（FBDD）非常适合先导化合物及功能探针的发现，片段化合物可以覆盖广阔的化学空间，也更易于后期进行结构优化。以片段化合物为基础的药物开发在制药行业已经相当成熟，已经有多种药物进入临床试验，其中vemurafenib和venetoclax两种药物已经获得批准上市。FBDD在学术界也同样具有很强的吸引力，尤其FBDD可以应对一些新颖，较难成药的靶点，这些靶点通常在现有的高通量筛选化合物库中没有有效的可与之匹配的化合物。

MCE 可以提供 23,274 种片段化合物，这些化合物均符合“类药3原则（RO3）”，即分子量≤300 Da，氢供体（H-donors）≤3，氢受体（H-acceptors）≤3，cLogP ≤3。MCE片段化合物库是先导化合物的重要来源。

基于片段的药物开发 (FBDD) 是可应用于科学研究和商业化的药物开发方法，可增强对一些 “不可成药物” 靶点的识别。基于片段的药物开发发现了低分子量配体 (<300Da) 能够与相关大分子结合。这些片段分子可以覆盖广阔的化学空间，易于后期进行结构优化。目前，已经有多种基于片段开发发的药物进入临床试验，其中 Vemurafenib 和 Venetoclax 两种药物已经获得批准上市。

MCE 基于 Tanimoto 系数，使用相似性算法，从大规模的片段分子中精心挑选了 2,298 个高结构多样性的符合 ‘RO3’ 片段分子，可应用于基于片段的药物开发。

MCE Drug Fragment Library 由 1,168 个药物片段组成。这些药物片段来自 2,946 个 FDA 已批准的药物分子。同一药物的不同片段可以出现在其他药物中，这些片段和 PK/PD 性质存在一定的相关性，基于片段的筛选可以为后续优化结构预留出足够的化学空间。该化合物库是 FBDD（基于片段的药物设计）药物筛选的必备工具。

小分子共价抑制剂是一类通过共价键与靶点结合来发挥其生物学功能的抑制剂。与非共价抑制剂相比，共价抑制剂在生物活性方面具有明显优势，共价弹头靶向特定靶蛋白的稀有残基，可以用于开发高选择性抑制剂。

共价药物分子依赖于反应性基团（共价弹头）的引入。我们基于最新的研究收集了上百种不同类型的共价抑制剂。经过谨慎选择，构建了一组含有110多种亲电基团的结构过滤器。通过对结构过滤器选择的亲电性片段进行分析，去除任何具有琐碎或不需要的结构特征的分子。最终获得 8900 个具有共价修饰潜力的片段分子，这些分子可靶向多种反应性氨基酸残基，用于基于片段的共价药物发现。

含有羟基的侧链氨基酸（如丝氨酸和苏氨酸）在靶向共价酶抑制剂的研究中有着悠久的历史。最著名的共价药物，如阿司匹林，靶向环氧酶的非催化域丝氨酸（人COX1中的Ser529）；β-内酰胺抗生素，靶向青霉素结合蛋白的催化域丝氨酸。除此之外，还有许多共价抑制剂是靶向各种蛋白酶或水解酶的催化域丝氨酸或者苏氨酸，这些羟基由于其周围的环境，如催化三联体的引入，比一般的羟基的亲核性更强。近期有许多共价抑制剂的例子使用酰基化化合物、磷酸酯和磷酸盐、硼酸盐、磺酰氟化物来靶向催化丝氨酸和苏氨酸。

我们基于最新的研究收集了上百种不同类型的共价抑制剂。经过谨慎选择，构建了一组含有110多种亲电基团的结构过滤器。通过对结构过滤器选择的亲电性片段进行分析，去除任何具有琐碎或不需要的结构特征的分子。最终获得 3,300 个具有靶向丝氨酸/苏氨酸共价修饰潜力的片段分子，用于基于片段的共价药物发现。

赖氨酸是设计靶向共价抑制剂（TCIs）及相关配体的第二常见氨基酸，其在人体蛋白中的丰度是半胱氨酸的三倍（5.8% 对 1.9%），这显著增加了可进行共价靶向的蛋白质数量，尤其考虑到许多蛋白缺乏可结合的半胱氨酸残基。此外，有研究表明，功能性氨基酸被突变替换的概率较低。赖氨酸通常在催化过程中扮演重要角色，充当碱或亲核试剂，并且对维持蛋白质的结构完整性及调控蛋白翻译后修饰（PTMs）至关重要。近年来针对赖氨酸的研究备受关注。

我们基于最新的研究收集了上百种不同类型的共价抑制剂。经过谨慎选择，构建了一组含有110多种亲电基团的结构过滤器。通过对结构过滤器选择的亲电性片段进行分析，去除任何具有琐碎或不需要的结构特征的分子。最终获得 445 个具有靶向赖氨酸共价修饰潜力的片段分子，用于基于片段的共价药物发现。

19F-NMR 已被证明是基于片段的药物发现 (FBDD) 中研究蛋白质结构和相互作用的一种检测模式。19F 在核磁共振检测中表现出很高的灵敏度，其化学位移和对配体结合的敏感性使其成为一种有价值的基于片段的药物发现方法。F (氟)-片段与靶蛋白结合后可用于 19F-NMR 检测，可作为基于片段的药物发现的有效 19F-NMR 工具。

MCE 可以提供 5,080 种含氟片段化合物，这些化合物均符合 “类药 3 原则 (RO3)”，即分子量 ≤300 Da，氢供体 (H-donors) ≤3，氢受体 (H-acceptors) ≤3，cLogP ≤3。MCE 含氟片段化合物库是先导化合物的重要来源。

近年来，靶向酪氨酸的共价抑制剂研究主要集中在蛋白-蛋白相互作用（PPI）领域。酪氨酸经常出现在“热点”区域，即蛋白-蛋白相互作用的功能性表位，其中12.3%的残基由酪氨酸组成。这可能是因为酪氨酸具有疏水性表面，能够参与芳香族π相互作用，同时具备形成氢键的能力。除了蛋白蛋白相互作用外，在其他缺乏更常见侧链的情况下，靶向酪氨酸共价的研究也取得了一些进展。尽管酪氨酸的pKa值比质子化的赖氨酸侧链稍低（约10对比10.5，分别针对未保护的氨基酸侧链），然而，与赖氨酸相比，针对酪氨酸的共价配体研究进展相对较少。这可能是因为酪氨酸的侧链灵活性较差，羟基的空间位阻更大，使其难以形成合适的反应几何结构。

我们基于最新的研究收集了上百种不同类型的共价抑制剂。经过谨慎选择，构建了一组含有110多种亲电基团的结构过滤器。通过对结构过滤器选择的亲电性片段进行分析，去除任何具有琐碎或不需要的结构特征的分子。最终获得 124 个具有靶向酪氨酸共价修饰潜力的片段分子，用于基于片段的共价药物发现。

基于片段的药物发现（FBDD）作为发现新药的有力方法，已备受制药行业和学术界关注。 在近期上市的药物结构中，sp3 中心和立体中心的比例显著增加，研究者们对高三维度（3D）和富含 Fsp3 中心的片段库颇感兴趣。

MCE 3D 多样片段库由 5,400 个非平面片段分子组成（平均 Fsp3 值为 0.58），超过4,700个片段至少包含一个手性中心。本库设计的关键元素是 3D 结构、多样性、生物反应性等。另，库中化合物在保证高sp3中心和 3D 结构优势的同时，还有效提高了片段潜在生物活性，为基于片段的药物发现提供了更高的片段命中优化概率，增加了找到创新命中的可能性。

共价抑制剂是一种可以通过共价键特异性结合靶蛋白并抑制其生物学功能的小分子。虽然长期以来，共价靶向在药物发现中一直处于次要地位，但随着越来越多关于此类药物成功用于临床的报道，共价药物正逐渐得到认可。目前，半胱氨酸是多种共价药物中最常见的共价氨基酸残基，各种能与半胱氨酸发生反应的弹头正在被开发出来，为共价药物开发提供了关键的砌块结构。

为了满足针对半胱氨酸的共价抑制剂的开发需求，MCE收录了3,371种包含不同靶向半氨酸共价弹头的片段化合物。MCE半胱氨酸靶向共价片段库主要使用以下共价弹头设计而成：Acrylamides、Propiolic acid ester、 Dimethylamine functionalized acrylamides、 Chloroacetamides、 Acrylonitrile、2-Cyanoacrylamide、 Aziridine, Haloacetamide等。所有化合物均符合RO3 原则，可以用于基于片段的共价药物设计

不同的官能团赋予化合物各自独特的化学性质和反应特性。这些官能团的存在不仅影响化合物的物理性质，还决定了它们的化学反应性以及在化学合成中的应用。MCE 多官能团共价片段库中的小分子片段包含至少两个可参与化学反应的官能团，且含有共价弹头。

共价药物分子依赖于反应性基团（共价弹头）的引入。我们基于最新的研究收集了上百种不同类型的共价抑制剂。经过谨慎选择，构建了一组含有110多种亲电基团的结构过滤器。通过对结构过滤器选择的亲电性片段进行分析，去除任何具有琐碎或不需要的结构特征的分子。最终获得 4,900 种多官能团共价片段，这些分子可靶向多种反应性氨基酸残基，用于基于片段的共价药物发现。