炎症小体与炎症性疾病

炎症小体于 2002 年首次被发现，是介导病理性炎症和组织损伤的信号转导平台。炎症小体家族的主要成员包括 Absent In Melanoma 2 (AIM2)、Pyrin、nucleotide-binding domain (NBD)-containing, leucine-rich repeat (LRR)-containing and pyrin domain (PYD)-containing protein 3 (NLRP3)、NLRP6、neuronal apoptosis inhibitory protein (NAIP)、NLRP1 和 caspase activation and recruitment domain 8 (CARD8)^[1]。

NLRP3 炎症小体是一个百万道尔顿复合物；具体而言，1.2 MDa 的 NLRP3 炎症小体由 NLRP3 单体 (包含 pyrin、NACHT 和 LRR 结构域)、NEK7、ASC 和 pro-caspase-1 组成。这种炎症小体参与多种疾病的发病机制，包括遗传性自身炎症性疾病、溃疡性结肠炎和关节炎等炎症性疾病。NLRP3 炎症小体的激活会触发 caspase-1 的激活，进而将促白细胞介素 (IL)-1β 和 pro-IL-18 裂解为生物活性形式。Caspase-1 还能裂解 Gasdermin D (GSDMD)，在细胞膜上形成孔隙，促进促炎细胞因子 IL-1β 和 IL-18 的分泌。相反，抑制 NLRP3 炎症小体代表了一种有前景的炎症性疾病治疗策略。迄今为止，NLRP3 抑制剂已在 100 多种临床前炎症性疾病模型中显示出疗效。例如，小分子 NLRP3 抑制剂 Britannin 显著减轻了小鼠尿酸钠 (MSU) 诱发的痛风性关节炎和脂多糖 (LPS) 诱发的急性肺损伤 (ALI) 模型中 NLRP3 介导的炎症，凸显了靶向该通路进行抗炎的潜力^[1][2][3][4]。

NLRP3 抑制剂的进展鼓舞了靶向其他炎症小体成分治疗炎症性疾病的研究。特异性靶向非 NLRP3 炎症小体的分子开发将有望拓展这些疾病的治疗格局。值得一提的是，炎症小体抑制剂领域正在迅速发展：首个强效炎症小体抑制剂于 2015 年被发现，多种靶向 NLRP3 的药物于 2019 年进入临床试验。这一进展凸显了基于炎症小体的抗炎疗法的光明前景^[1]。