Science & Nature 双开花：改善过继性免疫细胞疗法的新手段

Fig. 1. 过继免疫疗法的 CAR-T 和 TCR 疗法^[1]

CAR 技术：将人为设计的针对某种肿瘤相关抗原或者肿瘤特异性抗原单链抗体-CAR 通过基因工程方法引入 T 细胞表面重新定向 T 细胞的免疫反应

Fig. 3. orthoIL-2 突变体增强抗肿瘤反应^[4]

a-b. 在 Fig. 2 的过继转移模型中，小鼠脾脏中 IFN-γ 阳性野生型或 orthoIL-2Rβ CD8⁺ T 细胞数量和细胞表面 PD-1 和 TIM-3 的表达水平。c-d. 荷瘤小鼠 (B16-F10 肿瘤) 在野生型或 orthoIL-2Rβ Pmel-1 改造的 CD8⁺ T 细胞和 IL-2 或 orthoIL-2 (1G12) 处理条件下肿瘤的体积变化和存活率

Fig. 4. 野生型 IL-2Rβ，改造的 orthoIL-2Rβ 

或 γc 家族改造受体的示意图^[5]

研究人员将 γc 家族细胞因子的受体 ICD 模块替换为 orthoIL-2Rβ 的 ICD 模块，改造出 o4R、o7R、o9R 和 o21R。用 MSA-IL-2 以及 MSA-oIL-2 刺激 T 细胞，发现 MSA-oIL-2 刺激 o9R 改造的 T 细胞引起了 STAT1、STAT3 和 STAT5 的明显磷酸化且 o9R 和 o21R 改造的 T 细胞高表达 CD62L⁺、Fas (CD95) 和 Sca-1，具有优越的抗肿瘤活性。

Fig. 5. o9R 信号使 Pmel T 细胞在无淋巴耗竭的情况下具有抗肿瘤功效^[5]。

a．Pmel 模型示意图。从小鼠脾脏中分离出 Pmel-1 T 细胞，分别改造为 o2R 和 o9R Pmel T 细胞，然后过继转移至黑色素瘤荷瘤鼠体内。荷瘤鼠接受辐照，或 MSA-IL-2 和 MSA-oIL-2 治疗 5 天。b-c. 肿瘤体积变化曲线和小鼠的存活率 。d. 与 o2R Pmel T细胞相比，o9R Pmel T 细胞浸润更大。

此外，研究人员还发现 MSA-oIL-2 导致 o2R 和 o9R Pmel 改造的 T 细胞的表型显著分化 (14 个簇中有 8 个差异明显) (Fig. 6a)。o9R Pmel T 细胞获得 TSCM 表型 (Sca-1, CD127, Fas 和 CD62L；在过继细胞治疗中以其优越的抗肿瘤活性而闻名的细胞亚群^[6])。

Fig. 6. MSA-oIL-2 使 o9R Pmel T 细胞获得 TSCM 表型^[5]

a. MSA-oIL-2 (5 μM) 体外处理 o2R 和 o9R Pmel T 细胞 48h 后 opt-SNE 簇的分布。b. o2R 和 o9R Pmel T 细胞在 MSA-IL-2(50 nM) 或 MSA-oIL-2 (5 μM) 处理后基因表达的热图

研究人员通过改造的 IL-2 细胞因子—受体平台通过对 TCR-T 细胞和 CAR-T 细胞中的 o9R 信号进行特异性刺激，可提高T细胞的抗肿瘤活性，即使是在抗免疫治疗的顽固肿瘤模型或缺少化疗/放疗的严苛环境下仍保持优越的抑瘤活性。

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