心血管系统 (Cardiovascular system), 也叫“循环系统”，是维持机体稳态的关键运输系统，负责输送氧气、营养物质和激素至全身细胞，并带走代谢废物。该系统由心脏、血管网络和血液三个核心组分构成，通过协调运作实现肺部氧气、消化系统养分及内分泌激素的全身输送，同时完成细胞代谢产物的转运清除^[1][2]。

心血管系统由多种细胞类型构成，主要包括心肌细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞、神经元细胞、免疫细胞、脂肪细胞和血管周细胞。这些细胞通过复杂的相互作用调控多个生理过程：肌肉收缩、细胞外基质 (ECM) 重塑和神经元控制（心脏组织水平）以及神经元控制、血管调节、白细胞运输和通透性动态（微循环水平）。系统层级的动态相互影响，并作用于局部微环境^[3]。

血管生成对器官和组织的形成至关重要。指从现有毛细血管形成新生血管，最终构建完整、规则的成熟血管网络。该过程主要涉及基底膜降解和内皮细胞的活化、增殖和迁移，并受到多种促血管生成因子和抗血管生成因子的调控。血管生成是组织发育、修复和肿瘤存活的重要过程^[2][3]。

血管生成因子

血管生成生长因子是一类在血管形成过程中发挥基础性作用的分子，多种血管生成生长因子及其相关信号通路参与并调控早期血管发育过程^{[3][5][6][7][8]}。

血管内皮生长因子 (VEGF) 家族

VEGF 在心血管系统中起着重要作用。VEGF 家族是调控器官发生、出生后生理发育以及病理性血管生成的关键因子，是内皮细胞增殖、发芽、迁移和管形成的最有效刺激物，也是内皮细胞强大的生存因子和通透性因子。VEGF 蛋白家族包括： VEGF (VEGF-A)、VEGF-B、胎盘生长因子 (PLGF)、VEGF-C 和 VEGF-D，以及它们的受体 VEGFR-1、-2 和 -3^[5]。

VEGF

VEGF 受体

血小板源性生长因子 (PDGF) 家族

PDGF 家族的所有成员均在动物实验中表现出强大的血管生成活性。PDGFs 通过募集壁细胞促进血管成熟^[3][9]。

PDGF

PDGF 受体

成纤维细胞生长因子 (FGF) 家族

FGFs 具有多种生物学功能，包括在有丝分裂、细胞迁移、分化、血管生成和伤口愈合中的作用。FGF1 和 FGF2 能促进内皮细胞增殖和血管生成^{[10][11][12][13]}。

FGF

FGF 受体

HGF/c-Met

HGF/c-Met 是伤口愈合、组织再生和胚胎发生的重要信号通路。 信号通路与 VEGF/VEGFR 信号通路协同作用于血管生成，并且 HGF/c-Met 信号通路促进肿瘤侵袭和转移^[14]。

HGF

c-Met

血管生成素家族

血管生成素（Angiopoietin, ANGPTs）是调节血管发育、维持和重塑的生长因子，在控制肿瘤生长和血管生成中起关键作用。其家族成员主要有 Ang1、Ang2、Ang3、Ang4 等，其中研究最为广泛的是 Ang1 及其受体 Tie2，Ang1/Tie2 系统在血管生成后期起作用，主要加速内皮细胞迁移、维持其存活^[13][15][16]。

EGF/EGFRs

EGF 广泛参与细胞生长、增殖、分化、迁移、粘附、凋亡和肿瘤血管生成的过程。EGF 通过激活下游信号通路（MAPK、PI3K/AKT/PKB、STAT和PLCγ/PKC）参与内皮细胞的增殖和分化，此外，它还促进有丝分裂，并通过 Ang2 配体上调各种血管生成因子的合成、表达和分泌，如 VEGF，从而间接促进肿瘤血管生成^[3]。

EGF

EGFRs

IGFs 和 IGFBP 家族

在内皮细胞中，胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 通过激活 PI3 激酶/Akt 信号通路刺激血管生成相关生长因子的表达。IGF-2 和胰岛素样生长因子 1 受体（IGF1R）是尖端细胞维持和发芽血管生成的必需蛋白。同时，胰岛素样生长因子结合蛋白 (IGFBP) 是胰岛素样生长因子 (IGF) 结合和运输所必需的蛋白质家族。IGFBP 与血管生成（包括病理性和生理性血管生成）密切相关^[17][18]。

胰岛素样生长因子 1 (IGF-1)

胰岛素样生长因子 2 (IGF-II)

IGF 家族

TGF-β

TGF-β 通过不同的机制调节血管生成。例如，它通过交替具有相反作用的两个信号级联（ALK1 和 ALK5）参与血管的增殖和成熟。同样，TGF-β 可以促进自身的表达，并上调其他血管生成因子的表达，如 PDGF、IL-1、bFGF、TNF-α 和 TGF-α^[20]。

非生长因子蛋白类，如胰岛素、激素促红细胞生成素 (EPO)、基质细胞衍生因子 1 (SDF-1) 等也被证明可以调节血管生成^[21]。

细胞粘附促血管生成

细胞粘附分子 (CAMs) 在血管生成也起着至关重要的作用，内皮细胞的粘附能力在促血管生成因子作用下变化，这种变化受到细胞粘附分子的表达和/或功能的动态调节调控。在肿瘤血管生成过程中，整合素、钙粘蛋白、选择素和免疫球蛋白家族等粘附分子家族通过双重机制参与调控：既介导细胞-细胞、细胞-基质相互作用，又参与调节新生血管延伸和成熟的信号通路^[22]。

整合素家族

整合素 (Integrins) 是细胞外基质中的主要粘附因子，通过调节细胞间及细胞与周围基质的信号转导，参与人体各种细胞过程。在可溶性配体、ECM 或细胞表面结合配体（包括生长因子、蛋白酶、细胞因子、ECM 的结构成分，如胶原蛋白和纤维连接蛋白，血浆蛋白、微生物病原体或免疫细胞特异性受体）的介导下，整合素在细胞稳态、免疫、炎症、感染、血栓形成、淋巴管生成、血管生成和肿瘤发生中起关键作用。αvβ3 是由 bFGF 和 TNF-α 信号通路启动的血管生成不可或缺的因子，而 αvβ5 则是由 TGF-α 和 VEGF 介导的血管生成所必需的因子。另外，αvβ5 调节 VEGF 促进血管通透性和肿瘤转移^[3][22]。

Netrins

Netrins 层粘连蛋白相关蛋白家族。Netrins 能调节各种生物过程，包括形态形成、肿瘤形成、粘附以及最近的血管生成^[23]。

钙粘蛋白

钙粘蛋白 (Cadherins) 家族包括钙依赖性细胞粘附分子，负责实体组织中的细胞间识别和粘附。血管内皮 (VE)-钙粘蛋白是一种内皮特异性粘附蛋白，存在于内皮细胞之间的连接处，除了保持和控制内皮细胞间的联系，在血管发育、通透性和肿瘤血管生成中也发挥着重要作用^[22][24][25]。

蛋白酶

基质金属蛋白酶 (MMP)：特定的 MMP 可通过 1) 将周细胞从血管生成中的血管中分离；2) 释放 ECM 结合的血管生成生长因子；3) 暴露 ECM 中隐蔽的促血管生成整合素结合位点；4) 生成促迁移的 ECM 成分片段；5) 切割内皮细胞与细胞之间的粘附，促使血管生成^[26]（了解更多 MMP 酶相关）。

去整合素和金属蛋白酶 (ADAMs)：活化的 ADAMs 在心血管过程中发挥关键作用，包括血管平滑肌细胞增殖、迁移、血管生成、血管细胞凋亡、生存、组织修复和伤口愈合^[27]。

MMP 家族

ADAM 家族

信号蛋白

神经轴突导向分子 Semaphorins 家族

Semaphorins 通过调控促血管生成和抑制信号的平衡，影响血管生成过程，类似于其在轴突引导中的作用，指导内皮细胞形成血管。促血管生成的代表成员包括 Sema3C、Sema4A、Sema4D、Sema6D 和 Sema7A，抑制血管生成的成员包括 Sema3A、Sema3B、Sema3D、Sema3E 和 Sema3F，但 Sema3C 和 Sema4A 也具有抗血管生成作用^[28]。

Notch

Notch 信号是血管形成的关键调节因子，控制内皮细胞的特化、增殖、迁移、粘附和动静脉分化^[29]。

Survivin

Survivin (BIRC5) 是 IAP 家族成员，参与细胞分裂、凋亡抑制和血管生成。在大多数癌症中强烈表达，它通过减少细胞凋亡和促进内皮细胞增殖和迁移来促进肿瘤存活^[30][31]。

Ephrins/EphR

在心血管系统发育中，Ephrins/EphR 参与血管和淋巴管的血管生成重塑，对内皮细胞、周细胞和血管平滑肌细胞至关重要。此外，Ephrins/EphR 还与肿瘤血管新生等病理性血管生成有关^[32]。