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AACR 落幕 | 会议公布：那些最值得关注的抗肿瘤药物！

 
 
 
 
 
 
 
 
 
2024 年 AACR 会议完美落幕。本次会议披露了 12 款抗肿瘤新药的结构，主要集中在 CDK、RAS、WRN 等热门靶点，涵盖了不同的癌症领域和药物类型，小分子药物以合成简单、给药方便等优势，依然占据抗肿瘤药物类型的半壁江山，“核素”药物崭露头角，抗体、ADC 大分子药物也在此次大会大放异彩。
 
 
此次会议哪些抗肿瘤药物最值得关注？下面小 M 将带你进行相关梳理~

▐ RMC-9805 (HY-156819)

Revolution Medicines 是美国的一家专注于 Ras 小分子靶向肿瘤疗法的临床阶段精密肿瘤学公司，目前公司管线在研多款 Ras (ON) 抑制剂 (RMC-6236、RMC-6291 和 RMC-9805) 和 Ras companion 抑制剂 (RMC-4630 和 RMC-5552) 处于临床开发阶段。本次 AACR 大会，Revolution Medicines 报告了 RMC-9805 和 RMC-6236，均处于 Phase 1 研究。RMC-6236 是一种非共价 RASMULTI (ON) 抑制剂，RMC-9805 针对 KRASG12D(ON) 高选择性共价抑制剂，均具有口服活性。

RMC-9805 作为 “First in class” 的抑制剂，可用于肿瘤患者的单药和联合治疗，在胰腺导管腺癌 (Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)、结直肠癌 (Colorectal, CRC)、非小细胞肺癌 (Non-small cell lung，NSCLC) 等多种 KRASG12D 肿瘤模型显示肿瘤持续性消退[1][2]。

▐ ORIC-944 (HY-158102)

PRC2 失调发生在多种肿瘤类型中，并与前列腺癌患者的不良预后相关。抑制 PRC2复合体可能会克服前列腺癌可塑性。ORIC 的第一代 PRC2 抑制剂，靶向 EZH2 的药性较差，有药物相互作用的危险，半衰期短，患者需要每日两次高剂量给药。

此次大会报告了“Best in class"的 PRC2 抑制剂 ORIC-944，目前处于 Phase 1/1b (NCT05413421) ，是一种结合 EED 亚基的 PRC2 变构抑制剂。在一系列体内前列腺癌模型包括 AR 阳性、AR 突变、ARv7、ARPI 应答和 ARPI 耐药模型中显示出单药肿瘤生长抑制作用。在多种前列腺癌模型中，ARPI 与 ORIC-944 联合用药的体内外研究显示出协同作用[3]。

▐ BBO-8520 (HY-158107)

BridgeBio Pharma 其管线布局广泛且超过 30 个项目,此次大会公布的管线产品 BBO-8520 是一种口服生物利用度高的 KRASG12C (ON) 状态小分子直接抑制剂。

BBO-8520 与 KRASG12C 的 GTP 结合 (ON) 和 GDP 结合 (OFF) 状态构象中的 Switch II 口袋共价结合，从而快速而有力地抑制  KRASG12C 活性。BBO-8520 目前处于 1a/1b 期研究，旨在评估 BBO-8520 作为单一药物和与 Pembrolizumab 联合治疗 KRAS (Kirsten大鼠肉瘤) G12C 突变型非小细胞肺癌患者的安全性、耐受性、初步抗肿瘤活性和 PK[4]。 

▐ CC-94676 (BMS-986365)  (HY-158101)

此次大会百时美施贵宝 (BMS) 报告了 “First in class" 雄激素受体配体定向降解剂 (AR-LDD) BMS-986365， 用于转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 研究，目前处于 Phase 1。

BMS-986365 具有双重 MOA: AR 降解和受体拮抗作用，可通过 CRL4CRBN E3 连接酶和蛋白酶体依赖的方式有效降解 AR。BMS-986365 诱导有效和持久的 AR 信号抑制，克服对现有 AR 途径抑制剂 (ARPI) 疗法的耐药性。BMS-986365 降低 mCRPC 患者 PSA，无论先前是否接受过治疗，且包括野生型、扩增型和突变型 AR 状态[5]。

▐ ABBV-303 (HY-P990306)

此次 AACR 会议，艾伯维 (AbbVie) 报告了 ABBV-303，一种 c-Met 靶向的 NK 和 CD8+ T 细胞结合剂 (Engager)，处于 Phase 1 研究。

ABBV-303 包括三个功能臂: (1) 基于 ABT-700 的 c-Met 结合 scFv，与 c-Met 靶向 ADC ABBV-400 和 Teliso-V 共同；(2) 结合 NKG2D 的 Fab 臂，NKG2D 是由 NK 细胞和活化的 CD8+ T 细胞表达的刺激性受体；(3) 异二聚体 IgG1Fc，其结合NK 细胞上的 CD16a 并连接其他两个结合部分。
ABBV-303 对表达广泛 c-Met 的肿瘤细胞具有亚纳摩尔重定向杀伤效力。ABBV-303 倾向于免疫募集，有重塑肿瘤免疫微环境的潜力。此外，ABBV-303 在临床前非人类灵长类动物多剂量安全性研究 (最高剂量) 中具有良好的耐受性[6][7]。

▐ M3554 (HY-158109)

本次大会中，Merck 报告了 M3554，一种新型抗 GD2 抗体偶联药物。Merck 披露出 M3554 临床前数据，M3554 在神经母细胞瘤、骨肉瘤或神经胶质瘤的 PDX 模型中显示出很强的抗肿瘤活性，剂量范围为 3-10 mg/kg 。M3554 在大鼠和猴子中表现出良好的药代动力学，其接头有效负载非常稳定，并且具有良好的安全性[8]。

▐  Actinium-225-PSMA-Trillium (BAY 3563254)

放射性药物主要被应用于显像诊断，近年来治疗类放射性药物开始崛起，尤其是 RDC 药物，有望成为成为下一代肿瘤疗法。诺华此前已有两款 RDC 药物上市，拜耳近年来也加大对核药领域的投资。

拜耳此次大会披露的 Actinium-225-PSMA-Trillium (BAY 3563254) 是一款用于治疗晚期转移性去势抵抗性前列腺癌的核素药物，它通过与 PSMA 结合并释放能够破坏癌细胞并阻止其生长的辐射来起作用。目前处于 Phase 1 研究，首次在人体进行安全性和影像学评估[9]。

▐  AZD8421 (HY-158106)

AZD8421 是阿斯利康 (AstraZeneca) 报告的一款 CDK2 抑制剂，对 CDK2 的 IC50 为 9 nM。AZD8421 与 CDK2 特异性残基 Lys89 (K89) 在 ATP 结合口袋的溶剂区域附近形成氢键相互作用，选择性较 CDK9 高 300 倍。

动力学特性研究揭示了 AZD8421 在 CDK2 上的停留时间较长 (2 h)。与  Palbociclib (CDK4/6 抑制剂) 联合使用，AZD8421 在 CDK4/6 抑制剂耐药的乳腺癌 PDX 模型中展示了显著的肿瘤抑制活性[10]。AZD8421 目前处于 Phase1/2 研究[11]。

▐  ARV-393 (HY-158105)

ARV-393 是由 Arvinas 报告的一种口服有效的 BCL6 靶向 PROTAC，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。ARV393 在许多 DLBCL 和 BL 细胞系中显示 DC50 和 GI50 值 <1 nM，在体内外研究中均表现出深度的 BCL6 降解。ARV393 在多个肿瘤异种移植模型中，产生出色的肿瘤体积抑制(TGI)[12]。ARV-393 有望于 2024 年上半年开展人体试验研究。

▐  NST-628 (HY-158115)

NST-628 是由美国生物技术公司 Nested Therapeutics 推出的一种新型、强效、全脑渗透 MAPK 通路分子胶，可抑制 RAS 和 RAF 驱动癌症。NST-628 对 RAF-MEK 信号复合体具有强效和持久的抑制作用，并且具有脑内的高固有通透性，因此在具有多种 MAPK 通路改变的细胞和患者来源的肿瘤模型 (包括原位颅内模型) 中显示出广泛的疗效[13]。

NST-628 口服片已于 2024 年 3 月开展 Phase 1 试验，用于治疗 RAS-MAPK 信号通路突变型晚期实体瘤患者[14]。

▐  VVD-214 (HY-158116)

Vividion Pharmaceuticals 在大会中首次披露出 VVD-214/R07589831，一种 ATP 协同 WRN 解旋酶共价变构抑制剂。VVD-214/R07589831 稳定 WRN 在封闭状态，并抑制 ATP 合酶活性。VVD-214/R07589831 与 WRN 结合，触发 MSI 肿瘤模型 G2/M 细胞周期阻滞和 DNA 损伤累积。

此外，VVD-214/R07589831 在免疫检查点耐药的 MSI 模型中驱动体内抗肿瘤活性。VVD-214/R07589831 在多个 MSI 高结直肠癌细胞系和患者来源的异种移植模型（包括来自接受免疫检查点治疗进展的患者的模型）中展现出强大的肿瘤消退[15]。 VVD-214 的耐受性非常好，对于 MSI 高癌症患者来说是一种有前途的口服候选药物，目前正处于 Phase 1 试验[16]。

▐  PF-07220060 (HY-139450) 

PF-07220060 是由辉瑞 (Pfizer) 报告的一种选择性 CDK4 抑制剂，CDK4/D1 Ki 0.5 nM。PF-07220060 的选择性减少了体外对髓样前体细胞和体内对中性粒细胞的影响。在人类 CDK4/6 抑制剂药物中，PF-07220060 的预期 CDK4 覆盖率最高 (~90%)。

在 HR+HER2- 乳腺癌和其他一些癌症的异种移植模型中，CDK4 覆盖率的增加导致了更强的肿瘤生长抑制。PF-07220060 也显示在临床相关剂量下对前列腺癌异种移植的疗效优于 Palbociclib[17]。会议披露了部分 PF-07220060 治疗 HR+/HER2- mBC 晚期实体瘤患者 Phase1/2a 数据。

 
 
 
 

      MCE采        

 
 
 
 
 
 

RMC-9805

一种 KRASG12D(ON) 高选择性共价抑制剂，可用于肿瘤患者的单药和联合治疗，在 PDAC、CRC、NSCLC 等多种 KRASG12D 肿瘤模型显示肿瘤持续性消退。  

PF-07220060

一种选择性 CDK4 抑制剂，用于 HR+/HER2- mBC 晚期实体瘤研究。

ORIC-944

一种结合 EED 亚基的 PRC2 变构抑制剂，与 ARPI 有协同效果，可用于转移性前列腺癌的研究。 

ARV-393

一种有效的、口服生物可利用的 BCL6 靶向 PROTAC，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。 

AZD8421

CDK2 抑制剂，在乳腺和卵巢体内模型中表现出良好的单一疗效和与 CDK4/6 抑制剂 (如 Palbociclib (HY-50767)) 的协同作用)。 

BBO-8520

一种口服生物利用度高的 KRASG12C(ON) 状态小分子直接抑制剂。  

M3554

一种新型抗 GD2 抗体偶联药物。在神经母细胞瘤、骨肉瘤或神经胶质瘤的 PDX 模型中显示出很强的抗肿瘤活性。  

BMS-986365

雄激素受体配体定向降解剂 (AR-LDD)，用于转移性去势抵抗性前列腺癌研究。 

Ac-PSMA-trillium

雄激素受体配体定向降解剂 (AR-LDD)，用于转移性去势抵抗性前列腺癌研究。

ABBV-303

一种 c-Met 靶向的 NK 和 CD8+ T 细胞结合剂，可用于自然杀伤 (NK) 细胞重定向疗法。 

VVD-214

一种 ATP 协同 WRN 解旋酶共价变构抑制剂。

NST-628

一种新型、强效、全脑渗透 MAPK 通路分子胶，可抑制 RAS 和 RAF 驱动癌症。

 
 
[1] Lingyan Jiang, et al; Abstract 526: RMC-9805, a first-in-class, mutant-selective, covalent and oral KRASG12D(ON) inhibitor that induces apoptosis and drives tumor regression in preclinical models of KRASG12D cancers. Cancer Res 1 April 2023; 83 (7_Supplement): 526. 
[2] https://clinicaltrials.gov/study/NCT06162221?intr=rmc-6236&rank=2
[3] https://clinicaltrials.gov/study/NCT05413421?term=ORIC-944&rank=1
[4] https://clinicaltrials.gov/study/NCT06343402?term=BBO-8520&rank=1
[5] Shuichan Xu, et al; Abstract ND02: Discovery of BMS-986365, a ligand-directed androgen receptor degrader (AR LDD) with a dual mechanism-of-action and best-in-class potential, for the treatment of advanced prostate cancer. Cancer Res 1 April 2024; 84 (7_Supplement): ND02.
[6] https://clinicaltrials.gov/study/NCT06158958?term=ABBV-303&rank=1
[7] Jennifer Stone, et al; Abstract ND01: ABBV-303: A novel NK and CD8 T cell engager specific for c-Met-expressing tumors. Cancer Res 1 April 2024; 84 (7_Supplement): ND01.
[8] Christiane Amendt, et al; Abstract ND08: M3554, a novel anti-GD2 antibody drug conjugate. Cancer Res 1 April 2024; 84 (7_Supplement): ND08.
[9] https://clinicaltrials.gov/study/NCT06217822?term=BAY3563254&rank=1
[10] Christopher R. Denz, et al; Abstract ND06: First disclosure of AZD8421, a highly selective CDK2 inhibitor to address resistance to CDK4/6 inhibitors in breast and CCNE1-high cancers. Cancer Res 1 April 2024; 84 (7_Supplement): ND06.
[11] https://clinicaltrials.gov/study/NCT06188520?term=AZD8421&rank=1
[12] Dan Sherman; Abstract ND05: The discovery of ARV-393, a potent, orally bioavailable BCL6 targeting PROTAC® for the treatment of Non-Hodgkin’s Lymphoma. Cancer Res 1 April 2024; 84 (7_Supplement): ND05.
[13] Meagan B. Ryan, et al; The pan-RAF-MEK non degrading molecular glue NST-628 is a potent and brain penetrant inhibitor of the RAS-MAPK pathway with activity across diverse RAS- and RAF-driven cancers. Cancer Discov 2024;
[14] https://clinicaltrials.gov/study/NCT06326411?term=NST-628&rank=1
[15] Shota Kikuchi, et al; Abstract ND11: Chemoproteomic-enabled discovery of VVD-214, a synthetic lethal allosteric inhibitor of WRN helicase. Cancer Res 1 April 2024; 84 (7_Supplement): ND11.
[16] https://clinicaltrials.gov/study/NCT06004245?term=NCT06004245&rank=1
[17] Lars Anders, Gary Gallego; Abstract ND12: Discovery of PF-07220060, a potent and selective CDK4 inhibitor. Cancer Res 1 April 2024; 84 (7_Supplement): ND12.

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