肿瘤微环境

肿瘤微环境 (TME) 对肿瘤的生长、侵袭、免疫逃逸和转移，以及治疗效果具有关键作用。它是一个由免疫细胞、基质细胞、细胞外基质、脉管系统和众多信号分子组成的复杂生态系统。TME 通过招募免疫抑制细胞 (如 Treg、TAM)、重塑代谢环境 (如乳酸积累)、形成致密细胞外基质 (ECM) 屏障等机制，促进肿瘤免疫逃逸与耐药^[1][2][3]。

• 细胞成分：指各种免疫细胞，包括树突状细胞、T 和 B 淋巴细胞、NK 细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等；和基质细胞，包括正常成纤维细胞、癌症相关成纤维细胞 (CAF)、间充质干细胞 (MSC)、炎症细胞和内皮细胞等；以及组织特异性细胞，如脂肪细胞、神经元。
• 非细胞成分：包括细胞外基质 (ECM)，负责为肿瘤细胞提供支撑，影响肿瘤细胞迁移和侵袭；还包括可溶性信号分子如趋化因子、细胞因子 (如 VEGF、IL-10) 等；以及一些功能性微粒如外泌体、凋亡小体。

图 1. TME 的重要机制和相互作用^[1]。

TME 通过免疫抑制、代谢重编程和物理屏障促成肿瘤耐药与免疫逃逸；其组成决定药物的药代动力学及疗效，因此靶向 TME 成为关键抗癌策略^[4][5][6][7]。

干预策略：

• 靶向免疫检查点——如 PD-1/PD-L1 抑制剂 (如帕博利珠单抗、 纳武利尤单抗) 可解除 TME 中的 T 细胞抑制信号，恢复其杀伤肿瘤的能力；CTLA-4 抑制剂能增强 T 细胞的初始活化。 (详见免疫检查点更多内容)

TME 中的免疫抑制细胞 (Treg、CAF、TAM、MDSC、TAN、tDC 等) 分泌保护性因子，加速肿瘤进展并削弱免疫治疗疗效。

干预策略：

• 阻断趋化信号——运用 CXCR2/CCR2 抑制剂减少 MDSC 与 TAM 募集，提升 T 细胞浸润与 PD-1 阻断疗效。
• 功能重编程——CD40、TLR7/8 激动剂或 CSF-1R 抑制剂（如 PLX3397）耗竭 TAMs，抑制血管生成。
• 增强吞噬作用——靶向 SIRPα/LILRB1/Siglec-10 以解除 “don't eat me” (别吃我) 信号，增强巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的能力。

此外，CAR-T、CAR-NK、TIL 等过继细胞疗法直接注入抗肿瘤效应细胞，重塑免疫格局^[8]。

• 靶向细胞因子——通过抑制免疫抑制性细胞因子，或施用刺激性细胞因子以增强免疫细胞活性，亦或是通过靶向抑制/激活相关受体，能够显著提升 T 细胞的激活水平与杀伤功能，从而产生强大的协同抗肿瘤效应，这在联合治疗中尤为常见。如靶向 PD-L1 和 TGF-β 的双功能融合蛋白 Bintrafusp Alfa (M7824)，以及瘤内注射 IL-12 或将其与 PD-1/PD-L1 抗体联合递送^[5]。

• 增强抗原呈递：微管抑制剂 (Plinabulin)、TLR9 激动剂 (SD-101、CMP-001) 及溶瘤病毒 (OVs) 可促 APC 成熟、上调 MHC、释放肿瘤抗原，从而增强抗原呈递并激活抗肿瘤免疫^[9]。抗原呈递激活疗法可与其他免疫疗法联用。

图 2. 针对 TME 的免疫治疗策略^[5]。

TME 中致密的 ECM 将阻止免疫细胞浸润或药物递送到肿瘤，影响免疫疗法的效果^[10]。

干预策略：

• 重塑 ECM——通过靶向胶原酶、基质金属蛋白酶 (MMPs)、解整合素金属蛋白酶家族 (ADAMs) 调节胶原蛋白，或者透明质酸酶 (HAase)、HA 受体透明质酸改变透明质酸 (HA)。在炎症和肿瘤微环境中，CD44 介导的 HA 信号通路还参与免疫细胞的激活和肿瘤细胞的侵袭^[11]。靶向 ECM 并改变其成分，不仅能改善药物递送效率，还能促进免疫细胞浸润^[12]。 (详见 MMP 酶相关内容)

• 抑制血管生成。(详见血管生成相关内容)

TME 代谢受癌基因驱动的细胞内代谢过程、组织血管化、营养供给、细胞因子、激素和代谢物等多种因素影响。可通过靶向代谢受体、代谢酶或营养物质，扰乱肿瘤细胞代谢，从而有效抑制其增殖。

干预策略:

• 靶向代谢抑制信号：TME 代谢抑制信号是指肿瘤细胞与基质细胞通过代谢物（如乳酸）或代谢酶（如 IDO）抑制免疫细胞功能的信号通路。如，利用单羧酸盐转运蛋白 MCT1 抑制剂 AZD3965，酰基辅酶 A: 胆固醇酰基转移酶 1 (ACAT1) 抑制剂 Avasimibe，以及缺氧诱导因子 HIF-1α 抑制剂 IDF-11774 可抑制 TME 的异常代谢信号^[13][14]。

TME 的外泌体和炎症小体具有促瘤或抑瘤双重作用。例如，癌源性外泌体可塑造转移前生态位、介导免疫逃逸与耐药性；同时，NLRP3 等炎症小体可驱动炎症诱导的肿瘤发生^[15]。

干预策略

• 利用 NLRP3 抑制剂 (MCC950) 阻断炎症小体；通过工程化外泌体 (整合素、膜蛋白等修饰) 或利用其装载靶向载荷实现精准递送^[16]。

由于 TME 具有时间动态性、空间异质性以及依赖外周免疫系统等特点，目前针对 TME 的治疗手段仍然面临诸多挑战。