抗肿瘤药物

天然产物由于其空间结构及生物活性的多样性，一直是先导化合物及新药开发的重要来源。在开发和发现多种治疗人类疾病的新药上发挥着重要作用，特别是抗肿瘤及抗感染药物开发方面表现突出。大量来自植物、动物、海洋生物和微生物的天然产物已被证明具有明确或潜在的抗肿瘤活性。目前，超过60%的抗肿瘤药物都从天然来源中提取，其中在乳腺癌，前列腺癌，结肠癌等领域应用较为广泛。

MCE提供了 1,800 种具有明确抗肿瘤活性的天然产物。MCE抗肿瘤天然产物库是抗肿瘤药物筛选等相关研究的有用工具。

癌症是全球第二大死亡原因，严重威胁人类健康。肿瘤和恶性肿瘤是癌症的其他常见名称。细胞周期调控和细胞分裂过程失调是导致癌症发生的主要原因。靶向治疗通过靶向控制癌细胞生长、分裂和扩散的蛋白质，在癌症治疗中发挥着重要作用。近年来的研究主要集中在靶向肿瘤生存的关键蛋白、肿瘤干细胞、肿瘤微环境、肿瘤免疫学等方面。

MCE 收录了 9,258 种抗肿瘤化合物，主要靶向激酶、细胞周期调控的关键蛋白，肿瘤发生相关的信号通路等，是筛选抗肿瘤药物的有用工具。

肿瘤靶向药物是通过干扰参与肿瘤生长、扩散的特定分子靶点来阻止肿瘤生长、进展和扩散的药物及其制剂。目前有多种不同类型的靶向治疗方法。最常见的类型是小分子药物和单克隆抗体。小分子药物由于分子量小，很容易进入细胞，通常作用于细胞内的靶点，而单克隆抗体由于分子量较大，很难进入细胞，通常作用于细胞表面的靶点。

靶向治疗因其特异性高、副作用小、抗肿瘤活性强等特点，已成为新型抗肿瘤药物的主流。多种靶向疗法已被 FDA 批准并用于疾病治疗。

MCE 精心收集了 105 种用于肿瘤治疗的靶向药物，是靶向治疗研究中的有用工具。

几千年来，大自然一直是药物的重要来源，但许多有用的活性物质都是从植物中开发出来。20 世纪，青霉素的发现是从微生物中进行药物开发的起点。微生物作为生物活性化合物的丰富来源，在天然产物开发和疾病治疗中发挥着重要作用。微生物代谢物作为有效的抗菌药物、抗肿瘤药物、酶抑制剂、抗炎药物等已经被广泛应用于临床治疗。如今，许多来源于微生物的抗生素都已问世，大量具有生物活性的代谢物也被用于医学研究。

MCE可以提供 885 种具有明确的微生物代谢物，是先导化合物的重要来源，可以用于药物开发。

抗生素可以杀死或抑制细菌的生长，是一类用于治疗和预防细菌感染的抗菌产品。虽然抗生素的主要作用目标是细菌，但有些抗生素也会对真菌和原生动物产生抑制作用。然而，抗生素很少对病毒起作用。抗生素的主要作用机制包括四种：抑制细胞壁合成、抑制核酸代谢及修复、抑制蛋白质合成或破坏膜。许多抗生素靶向的细胞功能在快速增殖细胞中最为活跃。由于这些功能在原核细菌及真核哺乳动物细胞之间经常有重叠，所以一些抗生素也被发现具有很好的抗肿瘤效果。

MCE 收录了 715 种抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、四环素类、大环内酯类等多种类型，是开发抗菌及抗肿瘤药物的有效工具。

抗体偶联药物 (ADCs) 是由单克隆抗体、连接剂和细胞毒素组成的一类新型癌症治疗药物。到目前为止，已经有多种 ADC 药物通过批准上市，60 多种 ADC 药物处于临床研究阶段。抗体偶联药物是全球增长最快的抗肿瘤药物之一。

细胞毒素是抗体偶联药物的重要组成部分。抗体偶联药物对肿瘤细胞的毒性主要来自于毒素分子。MCE 可以提供 113 种有效的毒素分子，包括 auristatin 衍生物，maytansinoids，calicheamicin，duocarmycin，pyrrolobenzodiazepines (PBDs) 等。

致癌基因和抑癌基因的突变可以改变多种信号通路，进而改变细胞代谢，促进肿瘤的发生。1926年 Otto Warburg 提出的“有氧糖酵解”理论，也称为 Warburg 效应，是肿瘤代谢的重要标志，即肿瘤细胞在有氧条件下仍将葡萄糖代谢为乳酸。肿瘤细胞通常是高度糖酵解化的，并且比正常细胞摄取更多的葡萄糖，而肿瘤细胞中几种葡萄糖转运体的过度表达也促进了细胞对葡萄糖的摄取。同样，在肿瘤细胞中谷氨酰胺、氨基酸及脂肪代谢通路也会发生改变。靶向肿瘤代谢是目前抗癌药物开发的新趋势，通过靶向癌细胞改变的代谢通路会导致癌细胞内部的能量危机，并可以选择性地抑制癌细胞的增殖，延缓或抑制肿瘤的生长。

MCE 抗肿瘤代谢化合物库包含 2,737 种小分子化合物，涵盖多条肿瘤代谢相关信号通路，可以用于肿瘤代谢相关的靶点识别、验证及抗肿瘤药物开发。

发育蛋白 Hedgehog、Notch 和 Wn t是调控多种组织中细胞命运、增殖、迁移和分化的关键因子。它们相关的信号通路在肿瘤中经常被激活，特别是在罕见的癌症干细胞亚群中。

Wnt 信号通路是动物体内一条保守的通路。Wnt 信号通路失调会对胚胎发育产生严重后果，现在人们已经充分认识到 Wnt 信号通路缺陷是导致包括癌症在内的许多人类疾病的原因之一。Hedgehog 信号通路与肿瘤发生有关，在多种癌症中异常激活。Notch 信号通路在动物中高度保守。它在细胞间通讯中起重要作用，并进一步调控胚胎发育。

MCE 可以提供 484 个 Wnt/Hedgehog/Notch 信号通路相关小分子化合物，是研究干细胞及筛选抗肿瘤药物的有用工具。

糖酵解是指一个葡萄糖分子分解为两个丙酮酸分子，并获得两个 ATP 的一系列代谢过程。糖酵解过程分为 10 个步骤，由一系列酶催化完成，如己糖激酶、葡萄糖-6-磷酸异构酶、磷酸果糖激酶等。体内的所有细胞都利用糖酵解来产生能量。

研究表明，大多数肿瘤细胞中都存在糖酵解增加的现象，肿瘤细胞利用糖酵解途径产生的 ATP 作为其能量供应的主要来源。这种现象被称为 Warburg 效应，被认为是肿瘤细胞恶性转化过程中最基本的代谢变化之一。由于需氧糖酵解的增加在人类癌症中特别常见，因此开发新的糖酵解抑制剂作为一类新的抗癌药物很可能具有广泛的治疗应用。

MCE 提供 956 个糖酵解相关化合物，主要靶向糖酵解过程中的一些关键酶，如 hexokinase，glucokinase，enolase，pyruvate kinase，PDHK 等，是研究糖代谢及抗肿瘤药物开发的有用工具。

谷氨酰胺是细胞内一种重要的代谢燃料，可以满足快速增值细胞对 ATP，生物合成前体及还原剂的需求。谷氨酰胺代谢通路开始于谷氨酰胺被谷氨酰胺酶脱氨产生谷氨酸和氨。谷氨酸在谷氨酸脱氢酶（GDH）或由丙氨酸、天冬氨酸转氨酶（TAs）的作用下转化为三羧酸循环的中间产物α-酮戊二酸（α-KG），产生ATP和碳源可以用于合成氨基酸、核苷酸和脂质。在缺氧或线粒体功能缺陷时，α-酮戊二酸在异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）催化的还原羧化反应中转化为柠檬酸，新形成的柠檬酸存在于线粒体中，用于合成脂肪酸和氨基酸，并产生还原剂 NADPH 。

代谢通路改变在肿瘤细胞中是一种常见的现象。研究表明，谷氨酰胺代谢改变对生物大分子合成，信号通路调节及维持氧化还原稳态方面发挥重要作用，而这些进程有助于维持肿瘤细胞的增殖和存活。因此，对谷氨酰胺代谢通路的研究有助于新型抗肿瘤药物的开发。

MCE 收录了 1,247 个靶向谷氨酰胺代谢通路中主要蛋白和酶的小分子化合物。是研究谷氨酰胺代谢进程的有用工具。

PI3K/Akt/mTOR 信号通路控制着很多和肿瘤发生发展相关的细胞进程，包括细胞凋亡、转录、翻译、代谢、血管生成和细胞周期进程等。这一信号通路的主要节点都在多数人类肿瘤中被激活。该信号通路激活的机制包括 PI3K 上游的酪氨酸激酶受体被激活，编码 PI3K 催化亚基 p110α 的基因 PIK3CA 突变或扩增，抑癌基因 PTEN 的突变或缺失，Akt1 的突变或扩增等。一旦这条信号通路被激活，信号通过 Akt 激活下游一系列底物，包括参与蛋白合成的 mTOR 靶点。因此，抑制该信号通路是癌症预防和/或治疗的有效途径。最近，一些 mTOR 抑制剂已经被批准用对多种癌症的治疗，还有多种新型的 PI3K/Akt/mTOR 抑制剂处于临床研究中。

MCE 收录了 793 个靶向 PI3K/Akt/mTOR 信号通路的小分子化合物，是抗肿瘤药物开发的有用工具。

氧稳态调节是细胞中调节生理氧变化最基本的进程，氧稳态失调会导致包括癌症在内的各种疾病的发生。缺氧与癌症的发生发展密切相关，缺氧/氧感应信号通路在调控癌症进展中发挥重要作用。

缺氧诱导因子（HIF-1）作为一种转录因子，是主要的氧稳态调控因子。已经发现多种 HIF-1 靶基因，这些靶基因编码的蛋白在关键的发育和生理过程中发挥重要作用，包括血管生成及血管重塑、红细胞生成、葡萄糖转运、糖酵解、铁转运和细胞增殖与存活等。

HIF-1 是一种异源二聚体转录因子，由在细胞内稳定表达的 β 亚基及受氧调控的 α 亚基构成。HIF-1 的独特特征是通过细胞内的 O₂浓度调节 HIF-1α 的表达及活性来实现的。当细胞处于正常氧浓度下，HIF-1α 在细胞内与脯氨酸羟化酶作用，发生脯氨酸羟化。羟化后的 HIF-1α 可以被泛素化酶von Hippel-Lindau（VHL）识别，从而被泛素化降解，细胞中几乎检测不到 HIF-1α 的存在。羟化本质上是氧化，脯氨酸羟化酶需要氧气作为底物，当缺乏氧气时，脯氨酸羟化酶就无法发挥作用，导致 HIF-1α 泛素化无法进行。同样，如果细胞中 VHL 失活，即使在高氧浓度下 HIF-1α 也无法被泛素化降解，结果是这种蛋白在细胞内积聚。积聚的 HIF-1α 与另一种 HIF 分子 ARNT（HIF-1β）结合，从而形成能够启动转录活性的 HIF 复合物。在细胞核中，HIF-1复合物与缺氧反应基因启动子区域上的缺氧反应原件 HRE 结合，募集其他转录因子，进而引发组织细胞的一系列缺氧适应反应。

MCE 提供 3,440 种氧感应相关的化合物，这些化合物主要靶向 HIF/HIF Prolyl-Hydroxylase，MAPK/ERK，PI3K/AKT 等信号通路中的相关靶点，是研究缺氧，氧化应激及开发新的抗肿瘤药物的有用工具。