免疫检查点蛋白

在过去的 20 年中，已发现多种细胞外“检查点分子” (免疫检查点)，它们不仅调节 T 细胞对机体自身蛋白的反应，也在慢性感染和肿瘤中起作用。实际上，免疫检查点通过组成 T 细胞抑制和刺激途径来维持自身耐受和增强免疫反应。那么免疫检查点是如何通过 T 细胞抑制和刺激途径来调节免疫反应的呢？那就不得不提 T 细胞激活机制了。

图 1. 常见的免疫检查点刺激途径和抑制途径^[3]

免疫检查点在机体内起着复杂的制衡作用，它们组成了维持自身耐受和协助免疫反应的抑制和刺激途径，刺激途径可促进 T 细胞的激活，以及效应、记忆和调节性 T 细胞反应。抑制途径则抑制 T 细胞激活，并具有调节炎症、耐受性和体内平衡多种作用。

传统 T 细胞的活化取决于两种信号，信号一抗原特异性信号和信号二抗原非特异性信号。

图 2. 已知检查点分子信号通路^[9]

信号一 是源自肿瘤细胞或肿瘤浸润性抗原呈递细胞 (APCs) 表面的 pMHC (主要组织相容性复合物) 呈递的肽抗原与 T 细胞受体 (TCR) 之间的相互作用。随后将细胞外结合事件转化为高度协调的细胞内信号级联反应。具体来说，pMHC 与 TCR 结合后，通过 Lck 诱导 CD3ζ (一种 TCR 亚基) 的 ITAM 磷酸化，然后触发包括 ZAP70 活化和接头蛋白 (LAT) 的磷酸化信号转导事件，最终激活 ERK、JNK 等途径，并涉及到多个细胞过程，例如增殖、分化、运动、应激反应、细胞凋亡和存活。但 T 细胞还需要共刺激信号才能摆脱这种 T 细胞的无能状态 (Anergy)。

信号二 抗原非特异性信号有两种形式，一种是共刺激信号，另一种是共抑制信号。这两种信号途径都是由免疫检查点组成，也就是接下来要提到的 T 细胞表面的共刺激或共抑制受体。首先以典型的 T 细胞表面的共刺激性受体 CD28 为例，讲一下共刺激信号，CD28 与APC 表面配体 CD80 (B7-1)/CD86 (B7-2) 结合后，激活共刺激下游通路如 PI3K/AKT。此时在信号一和共刺激信号二作用下，T 细胞彻底被激活。

但机体会阻止 T 细胞持续活化。这时候共抑制信号就出场了，当 T 细胞激活后，T 细胞就会开始表达共抑制信号阻止 T 细胞的持续活化，如 CTLA-4 和 PD-1。另外，在在癌症和慢性病毒感染中，由于 T 细胞受到持续的抗原刺激，也会导致 T 细胞表达抑制性受体。同样，接下来以 CTLA-4 和 PD-1 为例讲一下 T 细胞共抑制性受体的作用机制。

CTLA-4 和 CD28 一样，也可以结合 CD80 或 CD86，不过它的亲和力更高。CTLA-4 与 CD80 或 CD86 的结合后抑制共刺激信号，阻止持续的 T 细胞活化，切断 TCR 和 CD28 下游信号通路。但 PD1 与 CTLA-4 的机制不同。

PD1 与配体 PD-L1 结合会直接抑制 TCR 受体信号。具体来说，PD1 在 PD-L1 结合后，PD-1 细胞质尾部的两个酪氨酸残基也被磷酸化，SHP-2 (或 SHP-1) 被募集到 PD-1 的 ITSM (基于免疫受体酪氨酸的开关基序) 处，导致 TCR 和 CD28 近端信号分子 (如 ZAP70、PKCθ) 去磷酸化，最终抑制 TCR 信号以及共刺激下游信号传导，如 PI3K/Akt 和 Ras/MAPK/ERK 通路，导致糖酵解和氨基酸代谢的下调以及促进脂肪酸氧化。