protein functionalization

小分子共价抑制剂是一类通过共价键与靶点结合来发挥其生物学功能的抑制剂。与非共价抑制剂相比，共价抑制剂在生物活性方面具有明显优势，共价弹头靶向特定靶蛋白的稀有残基，可以用于开发高选择性抑制剂。

共价药物分子依赖于反应性基团（共价弹头）的引入。我们基于最新的研究收集了上百种不同类型的共价抑制剂。经过谨慎选择，构建了一组含有110多种亲电基团的结构过滤器。通过对结构过滤器选择的亲电性片段进行分析，去除任何具有琐碎或不需要的结构特征的分子。最终获得 8900 个具有共价修饰潜力的片段分子，这些分子可靶向多种反应性氨基酸残基，用于基于片段的共价药物发现。

蛋白翻译后修饰 (Posttranslational modifications，PTM) 是指在翻译后的蛋白质氨基酸残基上通过添加或移除特定的基团进行化学修饰，从而调节蛋白质的活性、定位、折叠、以及蛋白与其他生物大分子间相互作用。PTM 通过影响蛋白质功能调控众多病理生理进程。目前，较为常见的 PTM 包括蛋白质磷酸化、甲基化、乙酰化、泛素化、糖基化等。

MCE可提供 3,724 种蛋白翻译后修饰靶向化合物，可用于癌症，神经退行性疾病，代谢疾病等药物筛选

蛋白磷酸化是一种关键的翻译后修饰，参与了许多细胞进程的调控。磷酸酶和激酶共同调控细胞内蛋白磷酸化的稳态。这种可逆的蛋白磷酸化调节过程对于调控多种细胞内活动至关重要，包括细胞周期、增殖和分化、代谢、细胞与细胞间的相互作用等。

蛋白磷酸酶在结构和作用机制上已经进化成不同的家族，根据底物特异性及功能的不同，可以将磷酸酶分成两大超家族：蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶。丝氨酸/苏氨酸磷酸酶是一种金属酶，属于两个主要基因家族：磷蛋白磷酸酶（PPP）和金属依赖蛋白磷酸酶（PPM），而蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs) 属于另一类酶，利用磷酸半胱氨酸酶中间体作为其催化作用的一部分。

MCE 收录了 160 种磷酸酶抑制剂，主要靶向蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶，是磷酸酶药物开发及相关研究的有用工具。

抗体抑制剂是具有与原始治疗性抗体相同活性的化合物，可作为阳性对照用于药物效果评估等研究，同时也可以辅佐验证靶点蛋白的功能活性。这些抗体抑制剂具有体内活性，能通过阻断或中和靶蛋白达到一定的生理功能，这些靶蛋白包括 CD20、HER2、EGFR、VEGFR、TNF-α 等。在药物筛选中，可以开展基于抗体抑制剂的筛选，从而鉴定靶向目的蛋白、目标疾病的活性化合物。

MCE 可以提供 1,299 种抗体抑制剂，可以用于癌症、免疫、感染等热门研究领域药物开发。

小分子共价抑制剂是一类通过共价键与靶点结合来发挥其生物学功能的抑制剂。与非共价抑制剂相比，共价抑制剂在生物活性方面具有明显优势，共价弹头靶向特定靶蛋白的稀有残基，可以用于开发高选择性抑制剂。

近年来，随着一系列共价抑制剂的成功问世，特别是针对那些传统上被认为难以成药的受体，如 EGFR、BTK、KRAS 的抑制剂，以及共价抑制剂在解决耐药性问题方面表现出显著优势，共价抑制剂已然成为小分子药物研发的热点。但是此类抑制剂一旦出现脱靶，也将带来更强的毒副作用。因此，通过合理的筛选设计和结构修饰发现共价抑制剂药物也逐渐成为一个药物研发的焦点。

MCE 类药共价化合物库含有 1,049 个共价分子，这些分子包含共价反应常用的弹头，如丙烯酰胺、活化末端乙炔、酰基氧甲基酮、硼酸等，可以与半胱氨酸、赖氨酸、丝氨酸和组氨酸等发生共价反应，是筛选共价化合物的有利工具。

赖氨酸是设计靶向共价抑制剂（TCIs）及相关配体的第二常见氨基酸，其在人体蛋白中的丰度是半胱氨酸的三倍（5.8% 对 1.9%），这显著增加了可进行共价靶向的蛋白质数量，尤其考虑到许多蛋白缺乏可结合的半胱氨酸残基。此外，有研究表明，功能性氨基酸被突变替换的概率较低。赖氨酸通常在催化过程中扮演重要角色，充当碱或亲核试剂，并且对维持蛋白质的结构完整性及调控蛋白翻译后修饰（PTMs）至关重要。近年来针对赖氨酸的研究备受关注。

我们基于最新的研究收集了上百种不同类型的共价抑制剂。经过谨慎选择，构建了一组含有110多种亲电基团的结构过滤器。通过对结构过滤器选择的亲电性片段进行分析，去除任何具有琐碎或不需要的结构特征的分子。最终获得 445 个具有靶向赖氨酸共价修饰潜力的片段分子，用于基于片段的共价药物发现。

药物性肝损伤,也被称为药物诱导肝毒性（DILI），是由于药物（处方药及非处方药）、草药、食品添加剂及其他外源性物质导致的肝脏异常或功能障碍。药物是肝脏损伤的重要原因。药物性肝损伤是导致药物研发终止或撤市的最常见的原因。

DILI 已被证实是一个由多种机制参与的复杂病理过程，其中包括肝脏的结构和功能完整性的直接损害（例如线粒体功能障碍）；产生改变肝细胞结构和功能的代谢产物；产生能与肝蛋白结合的反应性药物代谢产物，从而产生新的抗原性药物-蛋白质加合物，这些新的加合物被宿主的防御系统所针对（半抗原假说），并引发损害肝脏的全身超敏反应（即药物过敏）。

MCE 肝脏毒性化合物库包含 1,474 种肝脏毒性化合物，是进行肝损伤及相关药物毒理研究的有力工具，该化合物库也可以用来探究 DILI 发病机制，识别早期 DILI 标记物，在药物开发中及时发现并规避可能诱导肝损伤的药物设计，有助于药物的顺利上市。

共价抑制剂是一种可以通过共价键特异性结合靶蛋白并抑制其生物学功能的小分子。虽然长期以来，共价靶向在药物发现中一直处于次要地位，但随着越来越多关于此类药物成功用于临床的报道，共价药物正逐渐得到认可。目前，半胱氨酸是多种共价药物中最常见的共价氨基酸残基，各种能与半胱氨酸发生反应的弹头正在被开发出来，为共价药物开发提供了关键的砌块结构。

为了满足针对半胱氨酸的共价抑制剂的开发需求，MCE收录了5,004种包含不同靶向半氨酸共价弹头的小分子化合物。MCE半胱氨酸靶向共价化合物库主要使用以下共价弹头设计而成：Acrylamides、Propiolic acid ester、 Dimethylamine functionalized acrylamides、 Chloroacetamides、 Acrylonitrile、2-Cyanoacrylamide、 Aziridine, Haloacetamide等。

代谢组学是对细胞代谢补体的大规模研究，在植物、微生物和哺乳动物研究的基础和应用方面都有证明的效用。代谢组学作为研究复杂生物系统的重要工具，可监测从基因到 mRNA 和蛋白质直至生物体的自然信息流存在的复杂分子网络。代谢组由最接近生物体表型的生物分子组成，其组分的改变很容易导致疾病的产生。因此，代谢组学在药物靶点发现、药物反应和疾病机制的转化研究中受到重视。基于质谱的代谢组学方法可以同时检测和定量数千种代谢物特征，从而表征各种生物医学症状的病理生理机制。

MCE 质谱人内源性代谢物文库可提供 673 种人内源性代谢物，可用于质谱检测的代谢物鉴定和定量、功能性细胞检测和表型筛选。

基于片段的药物发现（FBDD）作为发现新药的有力方法，已备受制药行业和学术界关注。 在近期上市的药物结构中，sp3 中心和立体中心的比例显著增加，研究者们对高三维度（3D）和富含 Fsp3 中心的片段库颇感兴趣。

MCE 3D 多样片段库由 5,400 个非平面片段分子组成（平均 Fsp3 值为 0.58），超过4,700个片段至少包含一个手性中心。本库设计的关键元素是 3D 结构、多样性、生物反应性等。另，库中化合物在保证高sp3中心和 3D 结构优势的同时，还有效提高了片段潜在生物活性，为基于片段的药物发现提供了更高的片段命中优化概率，增加了找到创新命中的可能性。

共价抑制剂是一种可以通过共价键特异性结合靶蛋白并抑制其生物学功能的小分子。虽然长期以来，共价靶向在药物发现中一直处于次要地位，但随着越来越多关于此类药物成功用于临床的报道，共价药物正逐渐得到认可。目前，半胱氨酸是多种共价药物中最常见的共价氨基酸残基，各种能与半胱氨酸发生反应的弹头正在被开发出来，为共价药物开发提供了关键的砌块结构。

为了满足针对半胱氨酸的共价抑制剂的开发需求，MCE收录了3,533种包含不同靶向半氨酸共价弹头的片段化合物。MCE半胱氨酸靶向共价片段库主要使用以下共价弹头设计而成：Acrylamides、Propiolic acid ester、 Dimethylamine functionalized acrylamides、 Chloroacetamides、 Acrylonitrile、2-Cyanoacrylamide、 Aziridine, Haloacetamide等。所有化合物均符合RO3 原则，可以用于基于片段的共价药物设计

近年来，靶向酪氨酸的共价抑制剂研究主要集中在蛋白-蛋白相互作用（PPI）领域。酪氨酸经常出现在“热点”区域，即蛋白-蛋白相互作用的功能性表位，其中12.3%的残基由酪氨酸组成。这可能是因为酪氨酸具有疏水性表面，能够参与芳香族π相互作用，同时具备形成氢键的能力。除了蛋白蛋白相互作用外，在其他缺乏更常见侧链的情况下，靶向酪氨酸共价的研究也取得了一些进展。尽管酪氨酸的pKa值比质子化的赖氨酸侧链稍低（约10对比10.5，分别针对未保护的氨基酸侧链），然而，与赖氨酸相比，针对酪氨酸的共价配体研究进展相对较少。这可能是因为酪氨酸的侧链灵活性较差，羟基的空间位阻更大，使其难以形成合适的反应几何结构。

我们基于最新的研究收集了上百种不同类型的共价抑制剂。经过谨慎选择，构建了一组含有110多种亲电基团的结构过滤器。通过对结构过滤器选择的亲电性片段进行分析，去除任何具有琐碎或不需要的结构特征的分子。最终获得 124 个具有靶向酪氨酸共价修饰潜力的片段分子，用于基于片段的共价药物发现。

丙型肝炎病毒（HCV）是一种包膜、阳性单链 RNA 病毒，属于黄病毒科。HCV 至少分为 6 个基因亚型，其易错聚合酶可产生 50 多个亚型。编码 HCV 多蛋白的长开放阅读框被宿主和病毒蛋白酶处理，生成 3 种结构蛋白（衣壳蛋白核心和包膜糖蛋白 E1 和 E2）和 7 种非结构（NS）蛋白（p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B）。

HCV 感染为社会带来重大的公共卫生负担。全球估计有 7100 万人感染了慢性丙肝病毒。相当数量的慢性感染者会发展为肝硬化或肝癌。由于丙型肝炎病毒高突变性，疫苗研制难度较大，还没有开发出有效的 HCV 疫苗。目前，以 HCV 病毒生命周期中关键组分为靶点开发出一些新的治疗方法，包括特异性阻断病毒酶及功能蛋白的直接抗病毒药物及阻断宿主蛋白与病毒相互作用的宿主靶向药物。但是由于 HCV 病毒的高突变性及不同阶段肝病的复杂性，为肝炎的有效治疗带来挑战，目前仍需要不断发现和开发新的 HCV 抑制剂。

MCE 收录了 359 个具有明确及潜在抗 HCV 活性的化合物，是开发新的抗 HCV 药物及抗感染研究的有用工具。

脂质体是由二酰基链磷脂 (脂质双层) 在水溶液中自组装形成的球形或多层球形囊泡，可由天然或合成磷脂制成，具有生物相容性和低毒性。它们能够作为多种生物活性物质 (如药物、蛋白质、核酸等) 的递送载体，广泛应用于生物医学和化学研究。脂质体的主要优势包括1) 保护作用: 其双层结构能够保护包载分子免受酶解、氧化等影响，延长稳定性和活性；2) 主动靶向: 通过表面修饰可实现主动靶向，提高药物或分子在特定组织或细胞中的浓度；3) 可定制性: 脂质体的组成和结构可根据需求调整，如改变磷脂种类或添加靶向配体。这些特性使脂质体在开发新型药物递送系统、作为核酸载体用于基因转染、研究细胞摄取机制及药物释放动力学，以及开发功能性食品添加剂以提高营养成分生物利用度等领域具有重要应用价值。

MCE 收录了 141 个脂质体化合物，是进行脂质组学相关研究的良好工具。

MCE CHO 磁珠 (200nm, 10mg/mL) 表面修饰高密度的醛基官能团，可与蛋白或其他分子上的伯氨基团形成稳定的席夫碱结构，可用于亲和纯化抗原、抗体和其他生物分子。

MCE NHS 磁珠 (200nm, 10mg/mL) 表面为 NHS 基团 （N-羟基琥珀酰亚胺，N-hydroxysuccinimide) 修饰，可与蛋白或其它分子上的伯胺基团形成稳定的酰胺键，可用于亲和纯化抗原、抗体和其它生物分子。

MCE 羧基磁珠 (200 nm, 10 mg/mL) 具有超顺磁性、快速磁响应性、丰富羧基官能团、单分散性和纳米-亚微米尺度粒径等特点，能够在特殊化学试剂 (如 EDC) 的作用下将生物配体 (蛋白、多肽、寡聚核苷酸、药物分子等) 共价偶联到微球表面，可作为良好的基础材料进行包被、吸附、化学改性等后续处理。